Prognostischer Wert von Verbesserungsendpunkten in Studien PAH, Compera Analyse

www.sciencedirect.com/science/article/pi...018563HINTERGRUNDDer prognostische Wert von Verbesserungsendpunkten, die in klinischen Studien zur Behandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonie (PAH) verwendet wurden, muss weiter untersucht werden.METHODENUnter Verwendung der COMPERA-Datenbank haben wir den prognostischen Wert von Verbesserungen in der Funktionsklasse (FC) und absoluten oder relativen Verbesserungen der 6-Minuten-Gehstrecke (6MWD) und des N-terminalen Fragments des Pro-Brain-natriuretischen Peptids (NT-proBNP) bewertet. Darüber hinaus untersuchten wir Multikomponenten-Endpunkte basierend auf vordefinierten Verbesserungen bei FC, 6MWD und NT-proBNP, die in jüngsten PAH-Studien verwendet wurden. Schließlich bewerteten wir den Vorhersagewert von Verbesserungen, die durch  Risikostratifizierungsinstrumente bestimmt wurden  . Die Auswirkungen von Änderungen vom Ausgangswert bis zum ersten Follow-up (3-12 Monate nach Beginn der PAH-Therapie) auf das konsekutive Überleben wurden durch Kaplan-Meier-Analyse mit Log-Rank-Tests und Cox-  Proportional-Hazard-Analysen  bestimmt .ERGEBNISSEAlle Analysen basierten auf 596 Patienten mit neu diagnostizierter PAH, für die zu Studienbeginn und bei der ersten Nachsorge vollständige Daten verfügbar waren. Verbesserungen der FC waren mit einem verbesserten Überleben verbunden, wohingegen absolute oder relative Verbesserungen der 6MGT keinen Vorhersagewert hatten. Bei NT-proBNP lieferten absolute Abnahmen keine prognostischen Informationen, während relative Abnahmen um ≥ 35 % mit einem besseren Überleben assoziiert waren. Verbesserungen bei Multikomponenten-Endpunkten waren mit einem verbesserten Überleben verbunden, und dasselbe wurde für Risikostratifizierungsinstrumente festgestellt.FAZITWährend alleinige Verbesserungen bei 6MWD und NT-proBNP eine geringe prognostische Relevanz hatten, waren Verbesserungen bei Mehrkomponenten-Endpunkten und Risikostratifizierungsinstrumenten auf der Grundlage von FC, 6MWD und NT-proBNP mit einem verbesserten Überleben verbunden. Diese Instrumente sollten als Ergebnismessungen in PAH-Studien weiter untersucht werden.

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Unsere Studie zeigte, dass Verbesserungen bei FC mit einem verbesserten konsekutiven Überleben einhergingen, während Verbesserungen bei NT-proBNP relativ wenig und Verbesserungen bei 6MGT keinen prädiktiven Wert hatten. Im Gegensatz dazu waren Verbesserungen bei Multikomponenten-Endpunkten und Instrumenten zur  Risikostratifizierung  mit einem besseren Langzeitüberleben verbunden.Über die prognostische Relevanz von Verbesserungen bei FC wurde bereits berichtet.  18  ,  19  ,  26  ,  27  ,  28  Dasselbe gilt für den fehlenden Zusammenhang zwischen Verbesserungen bei 6MGT und Überleben,  11  ,  12  ,  13  , was zu Diskussionen über die Nützlichkeit von Änderungen bei 6MGT als primärem Endpunkt in klinischen Studien geführt hat.  14  Allerdings ist 6MWD ein Maß für die körperliche Leistungsfähigkeit, das bei einer Krankheit, bei der eine beeinträchtigte körperliche Leistungsfähigkeit das führende Symptom ist, für sich genommen relevant ist. Verbesserungen um ≥ 30 m gelten als relevant für Patienten, da sie mit einer verbesserten Lebensqualität einhergehen,  29 was die Einbeziehung dieses Kriteriums in Endpunkte mit mehreren Komponenten rechtfertigt.NT-proBNP wurde als unabhängige prognostische Variable bei PAH identifiziert.  17  ,  18  ,  26  Dennoch ist die prognostische Bedeutung von Verbesserungen bei NT-proBNP unklar, und frühere Studien haben zu widersprüchlichen Ergebnissen geführt. Mauritzet al. berichteten, dass ein Rückgang von NT-proBNP um 15 % zu besseren Ergebnissen führte,  30  wohingegen Fritz und al. stellten fest, dass Veränderungen des BNP nicht prädiktiv für das spätere Überleben waren.  13  In der vorliegenden Studie waren absolute Abnahmen von NT-proBNP bis zu 800 ng/l nicht prognostisch, während relative Abnahmen um ≥ 35 % mit einem verbesserten Überleben assoziiert waren.Endpunkte mit mehreren Komponenten wurden mit der Absicht eingeführt, Verbesserungen zu erkennen, die klinisch relevant sind, aber auch prognostischen Wert haben. Die Validierung dieses Konzepts steht jedoch noch aus. In der REPLACE-Studie, einer randomisierten, unverblindeten Studie, die die Auswirkungen einer Umstellung von Phosphodiesterase-5-Hemmern auf  Riociguat untersuchte  , wurde der Endpunkt der Verbesserung mehrerer Komponenten als primärer Endpunkt verwendet und von 41 % der Patienten erreicht, die die Therapie wechselten im Vergleich zu 20 % der Patienten, die ihre Behandlung fortsetzten.  16  In unserer aktuellen Studie erfüllten 53 % der Patienten die REPLACE-Verbesserungskriterien und diese Patienten hatten einen Überlebensvorteil.In der PULSAR-Studie, einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie, die die Wirkungen von  Sotatercept  bei Patienten mit PAH untersuchte, wurde der Endpunkt der Mehrkomponentenverbesserung, ein exploratives Ergebnismaß, von 38 % der Patienten erreicht, die das aktive Arzneimittel erhielten im Vergleich zu 3 % der Patienten, die Placebo erhielten.  15  Der Hauptunterschied zwischen den Endpunkten REPLACE und PULSAR bestand darin, dass für REPLACE zwei von drei Kriterien erfüllt sein mussten, während bei PULSAR alle Komponenten erfüllt sein mussten. Daher überrascht es nicht, dass in unserer Analyse weniger Patienten die PULSAR-Kriterien als die REPLACE-Kriterien erfüllten. In unserer aktuellen Analyse wurde der PULSAR-Mehrkomponenten-Verbesserungsendpunkt von 24 % der Patienten erreicht, und das Erreichen dieses Endpunkts war mit mehr als 50 % relative Risikominderung  bei aufeinanderfolgender Sterblichkeit.Wie die Mehrkomponenten-Endpunkte erwiesen sich alle in der vorliegenden Analyse untersuchten Instrumente zur Risikostratifizierung als potenziell nützlich, da 39 % bis 51 % der Patienten die Verbesserungskriterien erfüllten und das Erfüllen dieser Kriterien mit einer relativen Risikoreduktion des Todes um etwa 50 % verbunden war. Der Vorhersagewert des ESC/ERS 3-Schichten-Modells  18  ,  20  war etwas höher als der des 4-Schichten-Modells  23  ,  24  , aber der Verbesserungsendpunkt wurde von mehr Patienten mit dem 4-Schichten-Modell erreicht. Das französische nicht-invasive Modell  17  reagierte sensibel auf Risikoveränderungen und hatte einen starken prognostischen Wert.Um als Ergebnismaße in PAH-Studien nützlich zu sein, müssen Endpunkte klinisch relevant sein und von den wichtigsten Interessengruppen, einschließlich Patienten, Ärzten, Aufsichtsbehörden und Kostenträgern, akzeptiert werden. Die Änderung der 6MWD wird von den Aufsichtsbehörden immer noch als primäres Ergebnismaß als Maß für die Funktionsfähigkeit akzeptiert, dh als eine der Komponenten des Feels-, Functions- oder Survival - Prinzips der Food and Drug Administration.  31  Angesichts des fehlenden Zusammenhangs zwischen 6-MGT-Verbesserung und Überleben wird eine Änderung der 6-MGT allein jedoch von Patienten, Ärzten und Kostenträgern mit Skepsis betrachtet.  14 Die Zeit bis zur klinischen Verschlechterung wird zunehmend als primärer Endpunkt in PAH-Studien verwendet. Die Verlangsamung des Fortschreitens der  Krankheit  ist zweifellos ein wichtiges Behandlungsziel bei einer fortschreitenden Krankheit, und Ereignisse einer klinischen Verschlechterung signalisieren ein erhöhtes Sterblichkeitsrisiko.  32  Der Nachweis von Auswirkungen auf eine klinische Verschlechterung erfordert jedoch große Studienpopulationen und lange Beobachtungszeiten. Verbesserung der hämodynamischen,  rechtsventrikulären Funktion und körperliche Leistungsfähigkeit sind wichtige Behandlungsziele bei einer schwächenden Krankheit wie PAH, und einige dieser Komponenten sind in den kombinierten Endpunkten enthalten, die in der vorliegenden Analyse untersucht werden. Um jedoch für die Behörden akzeptabel zu sein, müssen alle Komponenten für die Patienten relevant sein, was für Verbesserungen bei FC und 6MWD der Fall sein kann, nicht jedoch für Verbesserungen bei NT-proBNP.  31  Letztendlich kann ein Multikomponenten-Tool zu einem akzeptierten und validierten Surrogat-Endpunkt werden, d. h. zu einem Ersatz für einen patientenrelevanten Endpunkt, indem es einen starken und robusten Vorhersagewert zeigt.  31 Die vorliegende Studie kann ein erster Schritt zur Validierung von Multikomponenten-Endpunkten sein, aber eine zusätzliche Bestätigung durch prospektive klinische Studien ist erforderlich, bevor die Gesundheitsbehörden solche Ergebnismessungen als Surrogat-Endpunkte in PAH-Studien in Betracht ziehen können.  14  ,  31 Instrumente zur Risikostratifizierung können aus mehreren Gründen besser als Surrogat-Endpunkte geeignet sein als Endpunkte zur Verbesserung mehrerer Komponenten: Erstens erfassen sie klinische Verbesserungen und klinische Verschlechterungen gleichzeitig, was bei der Berechnung der statistischen Aussagekraft und der Stichprobengröße klinischer Studien von Vorteil sein kann.  33  ,  34  Zweitens wurde der prognostische Wert von Instrumenten zur Risikostratifizierung bereits in mehreren Registerstudien und Post-hoc-Analysen klinischer Studien validiert.  17  ,  18  ,  20  ,  26  ,  35 Drittens zeigt unsere vorliegende Studie, dass die Anzahl der Patienten, die die Endpunktkriterien erfüllten, für Multikomponenten-Endpunkte und Risikostratifizierungsinstrumente vergleichbar war, und dasselbe galt für den prognostischen Wert. Viertens wird es keinen Fortschritt geben, wenn jede neue Studie ihre eigenen Endpunkte erfindet.Unsere Studie hat Stärken und Schwächen: Zu den Stärken gehören die relativ große Anzahl gut charakterisierter Patienten, für die vollständige Daten verfügbar waren, sowie die relativ lange Nachbeobachtungszeit. Zu den Einschränkungen gehört die hohe Anzahl von Patienten, die aufgrund fehlender Werte für die vorliegende Analyse nicht geeignet waren. Obwohl wir einen Selektionsbias nicht vollständig ausschließen können, waren die Baseline-Merkmale der eingeschlossenen und ausgeschlossenen Patienten ähnlich, sodass wir davon ausgehen, dass zufällig Daten fehlten. Darüber hinaus wurden die beobachteten Behandlungseffekte von behandlungsnaiven Patienten erhalten. In klinischen Studien werden Prüfbehandlungen als Add-on-Medikamente zu etablierten Therapien verabreicht, und das Ausmaß der Wirkung kann unterschiedlich sein.Unsere Daten wurden über einen langen Zeitraum gesammelt, und die Behandlungsstrategien haben sich mit zunehmendem Einsatz von Kombinationstherapien im Laufe der Zeit geändert.  22  ,  36  Es ist daher möglich, dass unsere Ergebnisse nicht vollständig auf Patienten zutreffen, die zeitgemäße Behandlungen erhalten. Darüber hinaus waren die Patienten in der vorliegenden Serie älter und hatten mehr Komorbiditäten als eine typische PAH-Studienpopulation. Darüber hinaus war der mediane Beobachtungszeitraum von 4,1 Monaten zwischen Baseline und erster Nachbeobachtung kürzer als die 24-wöchige Nachbeobachtung, die üblicherweise in neueren klinischen Studien verwendet wurde. Es ist möglich, dass das kürzere Nachbeobachtungsintervall unsere Ergebnisse beeinflusst hat, obwohl sich FC, 6MWD und NT-proBNP normalerweise zwischen Woche 16 und Woche 24 nach Behandlungsbeginn nicht wesentlich ändern. 16  ,  37  ,  38  Schließlich konnten wir REVEAL  19  und REVEAL lite 2,  26  , die weit verbreitete Instrumente zur Risikostratifizierung sind, nicht auswerten, da einige der erforderlichen Variablen nicht in der COMPERA-Datenbank erfasst wurden.Zusammenfassend legen unsere Daten nahe, dass Verbesserungen bei Multikomponenten-Endpunkten und etablierten Risikostratifizierungsmodellen das Überleben vorhersagen. Diese Instrumente sollten als Ergebnismessungen in PAH-Studien weiter untersucht werden, um festzustellen, ob sie in Zukunft möglicherweise zu akzeptablen Surrogat-Endpunkten werden.

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