Sind Antikoagulanzien bei PAH noch indiziert?

pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30284508/Sind Antikoagulanzien bei pulmonal arterieller Hypertonie noch indiziert? Horst Olschewsky   1 ,  Stuart Reich   2 Zugehörigkeiten erweitern

• PMID: 30284508
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• PMC- ID:  PMC6202749
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• DOI:  10.1177/2045894018807681

Abstrakt
Pulmonale arterielle Hypertonie (PAH) ist eine Art von pulmonaler Hypertonie, die eine fortschreitende, tödliche Krankheit ist. Mehrere zugrunde liegende Mechanismen für PAH wurden identifiziert, darunter Vasokonstriktion, Intimaproliferation, mediale Hypertrophie, Entzündung, mitochondriale Dysfunktion und In-situ-Thrombose. Da es sich um eine seltene Krankheit handelt, war es eine Herausforderung, eine spezifische Behandlung zu finden, die auf den dominanten Krankheitsmechanismus bei einem bestimmten Patienten abzielt. Der frühe Erfolg, der zeigte, dass einige Patienten (ca. 10 %) bei der Diagnose eine pulmonale Vasoreaktivität aufweisen, hat die Entwicklung von pulmonalen Vasodilatatoren als Hauptpfeiler der Behandlung vorangetrieben. Obwohl sie in klinischen Studien die Belastungstoleranz verbessern, ist ihre Wirkung auf das Überleben begrenzt. Therapien, die auf die zugrunde liegenden Krankheitsmechanismen abzielen, die eine Mehrheit der Patienten betreffen, sind eindeutig erforderlich, wenn wir das Gesamtüberleben signifikant verbessern wollen. In den aktuellen Leitlinien wird eine chronische Antikoagulation bei Patienten mit idiopathischer, hereditärer und arzneimittelinduzierter PAH nicht mehr empfohlen, obwohl dafür viele indirekte Hinweise vorliegen. Es liegen Daten aus über 40 Jahren vor, darunter: (1) Pathologiestudien, die das Vorhandensein thrombotischer Läsionen bei einer Mehrheit von Patienten mit PAH zeigen, sowohl idiopathisch als auch in Verbindung mit vielen anderen Erkrankungen; (2) eine ähnliche Häufigkeit thrombotischer Läsionen bei Patienten, die mit pulmonalen Vasodilatatoren behandelt wurden, wie sie in den Jahren vor ihrer Anwendung beobachtet wurde; (3) mechanistische Studien, die zeigen, dass prokoagulatorische Zustände prädisponieren für die Entwicklung einer intraluminalen Thrombose, die zum vaskulären Umbau und der fortschreitenden Natur der pathologischen Veränderungen beiträgt; und (4) Beobachtungsstudien, die mit einer Ausnahme einen erheblichen Überlebensvorteil bei Patienten mit PAH gezeigt haben, die mit einer oralen Antikoagulation behandelt wurden. In Anbetracht dessen, dass noch nie eine prospektive randomisierte Studie mit Antikoagulanzien durchgeführt wurde, empfehlen wir einen pragmatischen Ansatz für den Einsatz von Antikoagulanzien bei PAH. Wir schlagen vor, die Risiken und Vorteile einer chronischen Antikoagulation bei einzelnen Patienten abzuwägen und Patienten mit PAH Warfarin zu verschreiben, es sei denn, sie haben ein erhöhtes Blutungsrisiko. Die Frage, ob direkte orale Antikoagulanzien (DOACs) den gleichen Nutzen wie Vitamin-K-Antagonisten bringen würden, ist berechtigt, aber derzeit gibt es keinerlei Daten bezüglich ihres Einsatzes bei PAH. Bei Patienten mit PAH, bei denen sich das Antikoagulationsmanagement mit Warfarin als problematisch erweist, ist es jedoch sinnvoll, den Patienten auf ein DOAK umzustellen, wie es bei anderen Erkrankungen üblich ist.

 Einführung
Pulmonale arterielle Hypertonie (PAH) ist eine Art von pulmonaler Hypertonie (PH), die eine fortschreitende, tödliche Krankheit ist. Mehrere zugrunde liegende Mechanismen für PAH wurden identifiziert, darunter Vasokonstriktion, Intimaproliferation, mediale Hypertrophie, Entzündung, mitochondriale Dysfunktion und In-situ-Thrombose. Da es sich um eine seltene Krankheit handelt, war es eine Herausforderung, eine spezifische Behandlung zu finden, die auf den dominanten Krankheitsmechanismus bei einem bestimmten Patienten abzielt. Der frühe Erfolg, der zeigte, dass einige Patienten (ca. 10 %) bei der Diagnose eine pulmonale Vasoreaktivität aufweisen, hat die Entwicklung von pulmonalen Vasodilatatoren als Hauptpfeiler der Behandlung vorangetrieben. Obwohl sie in klinischen Studien die Belastungstoleranz verbessern, ist ihre Wirkung auf das Überleben begrenzt.Im Gegensatz dazu ist die chronisch thromboembolische pulmonale Hypertonie (CTEPH) eine Art von PH, die PAH nachahmen kann, aber eine, bei der der Krankheitsmechanismus, die pulmonale Gefäßthrombose, bekannt ist. Die lebenslange Antikoagulation ist eine unbestrittene Behandlung, obwohl es nie randomisierte klinische Studien gegeben hat, die belegen, dass die Antikoagulation die Ergebnisse verbessert. Interessanterweise haben pathologische, funktionelle und molekulare Studien gezeigt, dass IPAH und CTEPH viele Merkmale gemeinsam haben, und die Antikoagulation wurde früher für beide Krankheiten empfohlen, abgesehen von unterschiedlichen Zielwerten für die International Normalized Ratio (INR).Das Vorhandensein einer Lungengefäßthrombose bei PAHAntikoagulation wurde zur Behandlung von PAH in der Ära vor der Anwendung von pulmonalen Vasodilatatoren empfohlen.  1  Eine frühe Rechtfertigung ergab sich aus mehreren pathologischen Studien bei Patienten mit PAH, die weit verbreitete Hinweise auf eine intraluminale Thrombose zeigten. Die Intimafibrose spielt bei der luminalen Obstruktion eine wichtigere Rolle als die mediale und Adventitia-Hypertrophie.  2  Die große Serie von Wagenvoort aus dem Jahr 1970 stellte fest, dass bei vielen Patienten eine In-situ-Thrombose ein wahrscheinlicher Mechanismus ist. Es wird angenommen, dass die häufig gefundenen exzentrischen Läsionen der Intimafibrose einen organisierten intraluminalen Thrombus darstellen.  3 Die definitive Pathologiestudie zur Beschreibung der idiopathischen PAH (IPAH) stammte aus der Pathologie-Unterstudie des NIH-PPH-Registers  4  , die zeigte, dass 33 % der Patienten mit IPAH thrombotische Läsionen hatten. Darüber hinaus wurde bei der Mehrzahl der Patienten eine exzentrische Intimafibrose beobachtet. 

Ein neuerer systematischer Vergleich von Intimaläsionen von Patienten mit CTEPH und IPAH ergab, dass diese Läsionen dieselbe Zellzusammensetzung und -anordnung aufweisen. Der Hauptunterschied bestand darin, dass CTEPH größere Gefäße betraf, während die Größe der betroffenen Gefäße bei IPAH erheblich kleiner war.  5 Die Klassifikation der PAH von 1998 hat nun mehrere Untergruppen, die Gemeinsamkeiten und Unterschiede aufweisen. Pathologische Studien zeigen jedoch, dass Patienten mit IPAH, hereditärer PAH, arzneimittel- und toxinassoziierter PAH (I/H/DPAH), angeborener Herzfehler-assoziierter PAH, pulmonaler Venenverschlusskrankheit und pulmonaler kapillärer Hämangiomatose weit verbreitet sind Lungengefäßthrombose.Thrombose und LungengefäßumbauBei IPAH haben mechanistische Studien impliziert, dass arterielle Thrombose an der Entwicklung von Intimafibrose und dem Fortschreiten der Lungengefäßerkrankung beteiligt ist. Bei Patienten mit IPAH besteht ein prokoagulierender Zustand. Eine Studie berichtete, dass der Anstieg von t-PA, der normalerweise nach venösem Verschluss bei Kontrollen gefunden wird, bei Patienten mit CTEPH und IPAH stark verringert und fast abgestumpft war,  6  was darauf hindeutet, dass Patienten mit IPAH und CTEPH einen vergleichbaren prothrombotischen Zustand hatten. Zusätzlich zu den prokoagulatorischen Veränderungen ist die fibrinolytische Aktivität bei IPAH vermindert.  7  ,  8

Hassoun et al. zeigten, dass Heparin in Tiermodellen von PH Anti-Remodeling-Wirkungen hatte,  9  was durch seine spezifischen antiproliferativen Wirkungen auf glatte Muskelzellen der Pulmonalarterien (PASMCs) erklärt werden könnte.  10  Eisenberget al. zeigten bei Patienten mit schwerer IPAH deutlich erhöhte Fibrinopeptid-A-Spiegel, was auf eine erhöhte Aktivität des Gerinnungsprodukts Thrombin hinweist.  11  Yuan et al. fanden heraus, dass Thrombin eine starke proliferative Reaktion bei PASMCs von Patienten mit sowohl CTEPH als auch IPAH, aber nicht von normalen Kontrollen verursacht, und dass die Reaktion von der mTOR-Aktivierung und dem durch Thrombin vermittelten Kalziumeinstrom in die Zellen abhängt.  12

Die Schlussfolgerung aus all diesen Befunden ist, dass Thrombin eine Hauptrolle bei der Genese von sowohl CTEPH als auch IPAH spielt.Wie in  Abb. 1 dargestellt hat Thrombin eine Reihe von Wirkungen über die Fibrinbildung hinaus, die durch seinen spezifischen Ziel-Protease-aktivierten Rezeptor (PAR)-1 vermittelt werden.  13  Viele Zellen wie Thrombozyten, Fibroblasten und glatte Muskelzellen exprimieren PAR1, und seine Spaltung durch Thrombin bewirkt die Aktivierung von Thrombozyten,  14  ,  15  Aktivierung von Rho-Kinase,  16  Aktivierung von Phospholipase C,  17  Hemmung von Adenylylcyclase und Aktivierung von Protein G ßγ  18  und PI3-Kinase  19  in glatten Muskelzellen, die alle zu einer Vasokonstriktion führen. Wichtig ist, dass Thrombin auch die Permeabilität und Migration in Endothelzellen erhöht  20 und bewirkt den Übergang von Fibroblasten in Myofibroblasten,  21  bekannt für ihre umfangreiche Produktion von Matrixproteinen wie Kollagen 18.Das Spaltprodukt von Kollagen 18, Endostatin, wird in der Intimafibrose von Lungenarterien bei PAH-Patienten massiv überexprimiert  2  und kann sogar als Biomarker für die Ablagerung von Kollagen 18 und eine schlechte Prognose dienen.  22  Die Wirkung von Thrombin könnte auch für Herzfibrose bei Herzinsuffizienz  23  ,  24  und Vorhofflimmern verantwortlich sein.  25

Überlebensvorteil mit AntikoagulationMehrere Beobachtungsstudien haben einen Überlebensvorteil bei Patienten berichtet, die Vitamin-K-Antagonisten, meist Warfarin oder Phenprocoumon, erhielten. Der Einfluss der Antikoagulation bei Appetitzügler-induzierter und IPAH wurde durch eine retrospektive Bewertung der österreichischen Erfahrung mit Aminorex-induzierter PAH (DPAH) und IPAH bestätigt, die eine signifikante Verbesserung des Überlebens und der Lebensqualität bei mit Antikoagulanzien behandelten Patienten im Vergleich zu diesen zeigte die es nicht waren.  26  ,  27 Eine ähnliche Beobachtung wurde aus einer retrospektiven Überprüfung von Patienten mit PAH gemacht, die über mehrere Jahrzehnte in der Mayo Clinic gesehen wurden, die zeigte, dass Patienten, die mit Warfarin behandelt wurden, eine bessere Überlebenszeit hatten als diejenigen, die dies nicht taten.  28  Autopsien zeigten das häufige Vorhandensein (57%) von thrombotischen Läsionen bei den verstorbenen Patienten. 1992 bestätigte die einzige prospektive Studie zur Antikoagulation die Verbesserung des Überlebens bei Patienten mit IPAH, die mit Warfarin behandelt wurden, im Vergleich zu denen, die dies nicht erhielten.  29

Basierend auf der Gesamtheit der Informationen aus all diesen Studien, einschließlich Pathologiestudien, die weit verbreitete thrombotische Läsionen zeigen, Gerinnungsstudien, die den prokoagulatorischen Zustand bei PAH zeigen, und Beobachtungsstudien, die durchweg einen Überlebensvorteil bei mit Warfarin behandelten Patienten mit PAH zeigen, globale Behandlungsrichtlinien für PAH empfahlen den Einsatz von Vitamin-K-Antagonisten.Die aktuelle BehandlungsäraEs ist berechtigt zu fragen, ob der Überlebensvorteil einer Antikoagulation in der Zeit vor dem Einsatz von Lungenvasodilatatoren erhalten bleibt. Man könnte spekulieren, dass pulmonale Vasodilatatoren in gewisser Weise den prokoagulatorischen Zustand über ihre Wirkungen auf das pulmonale vaskuläre Endothel vermindern können.

 Wenn dies der Fall ist, würde man erwarten, weniger thrombotische Läsionen auf der Pathologie und den Verlust von Überlebensvorteilen aus neueren Beobachtungsstudien zu finden.Die maßgebendste Pathologiestudie zu PAH in der aktuellen Behandlungsära stammt von der Pulmonary Hypertension Breakthrough Initiative, die Thromben (neue und alte) in 50 % der PAH-Lungen entdeckte.  30  Alle Patienten wurden mit mehreren pulmonalen Vasodilatatoren behandelt. Von den Patienten mit Thromben erhielten 42 % eine Antikoagulation, während bei den Patienten ohne Thromben 68 % antikoaguliert wurden. Daher scheint das Vorhandensein von thrombotischen Läsionen nicht durch die Verwendung von Lungenvasodilatatoren, sondern durch die Verwendung von Warfarin verringert zu werden.

Zwei große neuere Beobachtungsstudien befassten sich erneut mit dem Einfluss der Antikoagulation bei PAH. Beim Vergleich von IPAH-Patienten aus dem COMPERA-Register (2007–2013) mit und ohne Antikoagulation zeigte sich ein signifikanter Überlebensvorteil für die antikoagulierten Patienten. Selbst eine Matched-Pair-Analyse, bei der die Schwere der Erkrankung und andere Störfaktoren korrigiert wurden, bestätigte diese Schlussfolgerung.  31
Das REVEAL-Register (2006–2009) war die erste Studie, die einen fehlenden Nutzen der Antikoagulation berichtete.  32  Dies basierte auf einer Analyse von vier Untergruppen innerhalb des Registers, die ungefähr 20 % der Patienten repräsentierten. Dazu gehörten: IPAH, nie auf Warfarin, aber nach der Einschreibung begonnen, versus IPAH, nie auf Warfarin und kein Warfarin nach der Einschreibung; und SSc-PAH, nie auf Warfarin, aber nach der Registrierung begonnen versus SSc-PAH, nie auf Warfarin und kein Warfarin nach der Registrierung. Als die Auswirkungen von Warfarin auf das Überleben zwischen den Gruppen verglichen wurden, zeigten die IPAH-Patienten keinen signifikanten Unterschied im Überleben ( P  = 0,17) und die Sklerodermie-Patienten zeigten einen signifikanten Überlebensnachteil für die Warfarin-Gruppe ( P = 0,03). Im Gegensatz zum COMPERA-Register gab es jedoch ein merkliches Ungleichgewicht zwischen den Gruppen in Bezug auf die Baseline-Merkmale der Schwere der Erkrankung, wobei die antikoagulierten Patienten Merkmale einer schwereren Erkrankung aufwiesen als diejenigen, die dies nicht taten

.SchlussfolgerungenWir glauben, dass eine chronische Antikoagulation bei Patienten mit PAH immer noch gerechtfertigt ist, basierend auf der Gesamtheit der verfügbaren Daten aus über 40 Jahren, darunter: (1) Pathologiestudien, die das Vorhandensein thrombotischer Läsionen bei einer Mehrheit von Patienten mit PAH, sowohl idiopathischer als auch assoziierter, zeigen mit vielen anderen Bedingungen; (2) eine ähnliche Häufigkeit thrombotischer Läsionen bei Patienten, die mit pulmonalen Vasodilatatoren behandelt wurden, wie sie in den Jahren vor ihrer Anwendung beobachtet wurde; (3) mechanistische Studien, die zeigen, dass prokoagulatorische Zustände prädisponieren für die Entwicklung einer intraluminalen Thrombose, die zum vaskulären Umbau und der fortschreitenden Natur der pathologischen Veränderungen beiträgt; und (4) Beobachtungsstudien, die mit einer Ausnahme einen erheblichen Überlebensvorteil bei Patienten mit PAH gezeigt haben, die mit einer oralen Antikoagulation behandelt wurden.In Anbetracht dessen, dass noch nie eine prospektive randomisierte Studie mit Antikoagulanzien durchgeführt wurde, empfehlen wir einen pragmatischen Ansatz für den Einsatz von Antikoagulanzien bei PAH. Wir schlagen vor, die Risiken und Vorteile einer chronischen Antikoagulation bei einzelnen Patienten abzuwägen und Patienten mit PAH Warfarin zu verschreiben, es sei denn, sie haben ein erhöhtes Blutungsrisiko. Da der ideale INR-Zielwert unbekannt ist, erscheint es sinnvoll, denselben Bereich zu verwenden, der auch zur Prävention venöser Thromboembolien verwendet wird, nämlich einen Bereich von 2,0–3,0.Bei antikoagulierten Patienten empfehlen wir, dass es nicht notwendig ist, sie vor invasiven oder chirurgischen Eingriffen mit Heparin zu überbrücken, sondern das Antikoagulans 5–10 Tage vor dem Eingriff abzusetzen und wieder aufzunehmen, nachdem alle damit verbundenen Blutungsrisiken abgeklungen sind.Die Frage, ob direkte orale Antikoagulanzien (DOACs) den gleichen Nutzen wie Vitamin-K-Antagonisten bringen würden, ist berechtigt, aber derzeit gibt es keinerlei Daten bezüglich ihres Einsatzes bei PAH. Bei Patienten mit PAH, bei denen sich das Antikoagulationsmanagement mit Warfarin als problematisch erweist, ist es jedoch sinnvoll, den Patienten auf ein DOAK umzustellen, wie es bei anderen Erkrankungen üblich ist.

Abb. 1.In-situ-Thrombose und exzentrische Intimafibrose bei PAH. Bei PAH-Patienten verursachen systemische Faktoren wie niedrige Herzleistung und erweiterte Zentralvenen, rechter Vorhof (RA), rechter Ventrikel (RV) und Pulmonalarterien (PA) eine Blutstauung und erhöhen das Thromboserisiko. Chronische intravenöse Katheter oder andere Geräte stellen einen zusätzlichen Risikofaktor dar. Das Thromboserisiko wird durch ein Ungleichgewicht zwischen fibrinolytischer und thrombotischer Kapazität weiter erhöht. Es gibt verringerte Gewebeplasminogenaktivatorspiegel (t-PA), während eine erhöhte Thrombinaktivität, angezeigt durch erhöhte Fibrinopeptid-A-Spiegel, eine verstärkte Thrombosebildung verursacht. Thrombin hat durch Spaltung des Protease-aktivierenden Rezeptors (PAR)-1 verschiedener Zielzellen zusätzliche Wirkungen: Thrombozyten werden aktiviert, Fibroblasten werden in Matrix-sezernierende Myofibroblasten umgewandelt, und glatte Muskelzellen werden durch Aktivierung von Rho-Kinase (ROKK) und IP3 verengt. Unabhängig von PAR-1 trägt die Hemmung der Adenylylcyclase (AC) und der Kaliumkanäle (IK) zu den vasokonstriktiven Effekten bei. Darüber hinaus aktiviert Thrombin das mechanistische Ziel von Rapamycin (m-Tor), wodurch ein Calciumeinstrom und eine Proliferation verursacht werden. Das Spaltprodukt von Kollagen 18 (col18), Endostatin, lagert sich in der Intimafibrose ab, findet sich aber auch in erhöhter Menge im Kreislauf von PAH-Patienten, wo es als Marker für eine schlechte Prognose gilt (Referenzen siehe Text). Thrombin aktiviert das mechanistische Ziel von Rapamycin (m-Tor), wodurch ein Calciumeinstrom und eine Proliferation verursacht werden. Das Spaltprodukt von Kollagen 18 (col18), Endostatin, lagert sich in der Intimafibrose ab, findet sich aber auch in erhöhter Menge im Kreislauf von PAH-Patienten, wo es als Marker für eine schlechte Prognose gilt (Referenzen siehe Text). Thrombin aktiviert das mechanistische Ziel von Rapamycin (m-Tor), wodurch ein Calciumeinstrom und eine Proliferation verursacht werden. Das Spaltprodukt von Kollagen 18 (col18), Endostatin, lagert sich in der Intimafibrose ab, findet sich aber auch in erhöhter Menge im Kreislauf von PAH-Patienten, wo es als Marker für eine schlechte Prognose gilt (Referenzen siehe Text).  

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