Autoimmunität bei PAH Nachweis für lokale Immunglobulinproduktion

www.frontiersin.org/articles/10.3389/fcvm.2021.680109/full

Volltext bitte selbst übersetzen, z.B. mit DeepLDie pulmonale arterielle Hypertonie (PAH) ist eine fortschreitende, lebensbedrohliche Erkrankung. Die Vorstellung, dass Autoimmunität mit PAH assoziiert ist, wird durch die Beobachtungen, dass Patienten mit Bindegewebserkrankungen oder Virusinfektionen anfälliger für PAH sind, weitgehend anerkannt. Es gibt jedoch immer mehr Beweise dafür, dass Patienten mit idiopathischer PAH (IPAH) ohne Autoimmunerkrankungen auch Autoantikörper haben. Eine entzündungshemmende Therapie zeigt weniger Hilfe bei der Verringerung von Autoantikörpern, daher besteht ein großer Bedarf an der Aufklärung des Prozesses der Immunglobulinproduktion. Es wird angenommen, dass eine maladaptive Immunantwort im Lungengewebe an der lokalen Autoantikörperproduktion bei Patienten mit IPAH beteiligt ist. In dieser Übersicht werden wir die spezifischen Zelltypen diskutieren, die an der Lunge in situ beteiligt sindImmunantwort, die potenziellen Autoantigene und den Beitrag der lokalen Immunglobulinproduktion zur PAH-Entwicklung, wodurch eine theoretische Grundlage für die Arzneimittelentwicklung und die präzise Behandlung von Patienten mit PAH bereitgestellt wird. automatische Übersetzung, ohne Gewähr

 

DiskussionImmer mehr Beweise deuten darauf hin, dass die im Lungengewebe aufgetretene Anpassungsreaktion zu einer lokalen Immunglobulinproduktion führt. Diese Ergebnisse unterstützen die Beobachtung, dass IPAH-Patienten ohne Autoimmunerkrankungen auch positive Autoantikörper zeigten. Die Verletzung von Autoantikörpern konzentriert sich auf (a) Gefäßschäden, die durch Antigen-Antikörper-Bindung durch Fab-Fragment verursacht werden; (b) Anziehung und Aktivierung von Leukozyten durch den Fc-Rezeptor. Darüber hinaus deutete das Vorhandensein von TLOs und Th-Subtypen stark auf die B-Zell-Aktivierung und die Diversität von Immunglobulin-Isotypen hin. Neben IgG und IgM können auch IgE- und IgA-Autoantikörper existieren. Makrophagen, Mastzellen und Neutrophile sind als Teilnehmer an der unspezifischen Immunität bekannt. Diese angeborenen Immunzellen werden von Chemokinen angelockt und von unspezifischen Krankheitserregern aktiviert.Basierend auf klinischen Beobachtungen und experimentellen Tiermodellen ist die Produktion von Autoantikörpern sowohl die Ursache als auch die Folge der IPAH-Entwicklung. Autoantigene in Lungengefäßen sollten durch APCs phagozytiert werden, was die Voraussetzung für die Initiierung der Antikörperproduktion ist. Allerdings fehlen einige experimentelle Beweise in diesem Prozess: (a) wenn Zellverletzung und Zelltod bei der Phagozytose durch APCs erforderlich sind; (b) wenn die Antigen-Präsentation bei Mutationsträgern stärker ist. Die BMPR2-Mutation fördert einen entzündungsfördernden und pro-Apoptose-Zustand in den Endothelzellen (  103  ). Ob die Apoptose von Endothelzellen, die durch eine BMPR2-Mutation verursacht wird, die Phagozytose von APCs auslöst, muss weiter untersucht werden. Die vorliegenden Studien zeigten, dass AECAs Adhäsion und Entzündung fördern (  64 ), außer der Proliferation (  66  ) in normalen Endothelzellen. Ob AECAs bei Mutationsträgern schwerere vaskuläre Dysfunktion verursachen, ist unbekannt. In Anbetracht der unvollständigen Penetranz bei der BMPR2-Mutation stellen wir die Hypothese auf, dass die Autoimmunität als zusätzlicher Auslöser fungiert, der am Fortschreiten der Krankheit bei nicht betroffenen Mutationsträgern beteiligt ist.Bemerkenswerterweise zeigten die bei Patienten mit IPAH identifizierten Autoantikörper einige Ähnlichkeiten und Unterschiede mit denen bei PAH mit Bindegewebserkrankungen (PAH-CTD). Antigenziele sind die offensichtlichsten Unterschiede. Bei Patienten mit IPAH werden die Antigen-Targets in Lungengefäßen exponiert, wie z. B. Lamin A/C in Endothelzellen (  Tabelle 2  ), jedoch sind die Targets bei PAH-CTD üblicherweise nukleär (identifiziert als antinukleäre Antikörper) oder DNA (identifiziert als Anti-Doppelstrang-DNA-Antikörper) (  104 ). Dann ist die innere Beziehung zwischen Autoantikörpern und PAH anders. Bei PAH-CTD lagern sich Autoantikörper stark im Bindegewebe vor der Lunge ab. PH ist sekundär zu Bindegewebserkrankungen. Bei Patienten mit IPAH beeinträchtigten Autoantikörper jedoch zuerst die Lungengefäße, während andere Gewebeschädigungen weniger berichtet wurden. Gemeinsam ist, dass Autoantikörper, über die bei zwei Arten von PAH berichtet wurde, die pulmonalvaskuläre Dysfunktion verschlimmern. Aus IPAH und PAH-CTD gereinigte AECAs zeigen entzündungsfördernde und proadhäsive Wirkungen in Endothelzellen, jedoch fördern nur AECAs aus PAH-CTD die Proliferation in Endothelzellen (  64  ,  66  ). AFAs, die von Patienten mit SSC-induzierter Fibroblastenaktivierung gereinigt wurden (  58 ). Autoantikörper, die auf die glatten Muskelzellen abzielten, induzierten die Kontraktion der Zellen (  60  ). In den experimentellen PH-Modellen gefundene Autoantikörper aktivierten komplementäre Systeme und verschlimmerten die Entzündung in der PH-Lunge (  61  ).Die entzündungshemmende Therapie wird seit Jahren evaluiert. IL-6 ist eines der vielversprechendsten Ziele bei der Behandlung von PAH (  9  ). Eine vorklinische Studie zeigte, dass das Blockieren von IL-6 bei der Abschwächung der PH-Entwicklung bei MCT-Ratten, SuHx-Ratten und hypoxischen Mäusen wirksam ist (  9  ,  95  ,  105  ); die klinischen Studien mit Tocilizumab (einem IL-6-Rezeptorantagonisten) sind jedoch weniger wirksam als erwartet (  106  ). Andere Targets werden ebenfalls in Betracht gezogen, wie TNFα (Etanercept) und IL-1 (Anakinra). Bemerkenswert ist, dass die entzündungshemmenden Medikamente schwach darin sind, die Produktion des Immunglobulins zu unterdrücken (  4  ,  14 ), daher sollte die andere Strategie gewählt werden, um die durch Autoantikörper verursachte Gefäßschädigung zu verringern. Bei IgE und IgA, die für die Aufrechterhaltung der Wirtsabwehr weniger wichtig sind, könnte das Targeting der Immunglobuline selbst (wie Omalizumab und Targeting von IgE) oder ihrer Fc-Rezeptoren (wie Anti-FcαRI-mAb und Targeting des Fc-Rezeptors von IgA) zur Blockierung wirksam sein Autoimmunreaktion. Direkter könnte das Targeting von B-Zellen die Aktivierung von B-Zellen einschränken und die Produktion von fehlerhaften Immunglobulinen reduzieren. Rituximab ist ein chimärer Anti-Human-CD20-Typ-I-Antikörper. Die Blockierung von CD20 durch Rituximab hemmt die Proliferation von stimulierten B-Zellen. Rituximab wird zur Behandlung bestimmter Autoimmunerkrankungen durch Verringerung der Autoantikörperproduktion eingesetzt. Die klinische Studie ergab, dass Rituximab die 6MGT bei Patienten mit PAH-CTD verbesserte (NCT01086540).automatische Übersetzung, ohne Gewähr