Enzym in arteriellen Muskelzellen der Lunge kann therapeutisches Ziel sein, Rac1

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Originallink
bpspubs.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/bph.15805
Rac1, ein Enzym, das an der Blutdruckregulierung beteiligt ist, ist übermäßig aktiv in den glatten Muskelzellen der Lungenarterie (PASMCs) – den Zellen, die die Wände der Lungenarterien auskleiden – von Menschen mit  pulmonaler arterieller Hypertonie  (PAH) und einem Mausmodell der  pulmonalen Hypertonie  ( PH), zeigt eine Studie.Insbesondere wurde festgestellt, dass die Unterdrückung von Rac1 speziell in glatten Muskelzellen die Schlüsselmerkmale von Hypoxie-induzierter PH bei Mäusen verringert, was darauf hindeutet, dass dieses Enzym aktiv zur Entwicklung dieser Krankheit beiträgt. Hypoxie bezieht sich auf Zustände mit niedrigem Sauerstoffgehalt und chronische Hypoxie ist eine häufige Ursache für PH. Diese Ergebnisse, zusammen mit früheren Daten, die darauf hindeuten, dass Rac1 zu PH beiträgt, weisen auf dieses Enzym als neues potenzielles therapeutisches Ziel von PH hin, stellten die Forscher fest.Weitere Forschung ist erforderlich, um die therapeutische Relevanz von Rac1 zu bestätigen.
 Die Studie „  Smooth Muscle Rac1 trägt zur pulmonalen Hypertonie  bei“ wurde im  British Journal of Pharmacology  veröffentlicht . PAH, eine Art von PH, ist gekennzeichnet durch eine Dysfunktion der Endothelzellen – der Zellen, die die Blutgefäße auskleiden – und die Verengung der Lungenarterien, die Einschränkung des Blut- und Sauerstoffflusses und die Erhöhung des Blutdrucks (Hypertonie). Diese Arterienverengung ist das Ergebnis einer übermäßigen Kontraktion und Umgestaltung der Blutgefäße, ein Prozess, der das unkontrollierte Wachstum von PASMCs beinhaltet und die Arterienwände zunehmend verdickt. In einer früheren Studie zeigte  ein Forscherteam in Frankreich , dass ein Enzym namens Rac1 den arteriellen Blutdruck außerhalb der Lunge reguliert, indem es die Stickoxid-vermittelte Entspannung arterieller glatter Muskelzellen moduliert. Stickstoffmonoxid (NO) ist ein natürlich im Körper vorkommendes Gas, das als Vasodilatator wirkt: Es entspannt und erweitert die Blutgefäße, sodass das Blut mit weniger Druck leichter durch sie fließen kann.Da bekannt ist, dass NO-Anomalien zu PH beitragen, untersuchte dasselbe Team nun die Rolle von Rac1 bei PASMCs und seine Beteiligung an PAH.Sie fanden zunächst heraus, dass Rac1 in PASMCs sowohl von Mäusen mit Hypoxie-induzierter PH als auch von Menschen mit PAH unbekannter Ursache im Vergleich zu ihren nicht betroffenen Gegenstücken überaktiviert war.Um die Rolle des Enzyms besser zu verstehen, analysierte das Team dann die Auswirkungen der genetischen Veränderung von Mäusen, sodass Rac1 speziell in glatten Muskelzellen fehlt.Die Ergebnisse zeigten, dass dieser Rac1-Mangel bei Mäusen, die chronischer Hypoxie ausgesetzt waren, die Schlüsselmerkmale von PH signifikant reduzierte und den pulmonalarteriellen Umbau, nämlich das Wachstum von PASMCs und die Produktion von reaktiven Sauerstoffspezies oder ROS, begrenzte.ROS sind potenziell schädliche Moleküle, die das Muskelwachstum stimulieren und die, wenn sie übermäßig produziert werden, zu oxidativem Stress führen können, einer Art von Zellschädigung, die  bekanntermaßen  zu PAH beiträgt.Bemerkenswerterweise zeigten Lungenarterien von Mäusen, denen Rac1 spezifisch in glatten Muskelzellen fehlte, ähnliche kontraktile Reaktionen wie bei normalen Mäusen. Rac1-Mangel verhinderte jedoch Hypoxie-induzierte Defekte in der endothelialen/NO-abhängigen arteriellen Relaxation, „was auf eine Rolle von PASMC Rac1 stromaufwärts der Wirkung von NO auf PASMC hindeutet“, schrieben die Forscher.Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass die übermäßige Aktivierung von Rac1 in PASMCs „eine kausale Rolle bei PH spielt, indem sie den ROS-abhängigen [Lungenarterien-] Umbau und die durch chronische Hypoxie induzierte endotheliale Dysfunktion begünstigt“, fügten sie hinzu.Darüber hinaus haben frühere Studien darauf hingewiesen, dass Rac1 in Endothelzellen oder in anderen Pulmonalarterienzellen zur PH-Entwicklung beiträgt, „was die Idee unterstützt, dass die pharmakologische [Unterdrückung] von Rac1 das Fortschreiten der Krankheit einschränken und die klinischen Ergebnisse von PH-Patienten verbessern kann“, schrieb das Team .Weitere Studien sind erforderlich, um das therapeutische Potenzial der Blockierung von Rac1 bei PH zu bestätigen, aber zuerst müssen „spezifische und potente Rac1-Inhibitoren“ entwickelt werden, die für Tierversuche geeignet sind, schlossen die Forscher.

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