Literaturrecherche: Behandlung von Entzündungen im Zusammenhang mit PH.

      

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Autoren  Yoo HHB  ,  Marin FL  Erhalten am 21. November 2021Zur Veröffentlichung angenommen am 19. Januar 2022Veröffentlicht am 3. Februar 2022, Band 2022:15, Seiten 1075–1083DOI  doi.org/10.2147/IJGM.S295463 Auf Plagiate geprüft JaBegutachtung durch  einmaliges anonymes Peer-Review Peer-Reviewer-Kommentare 2Herausgeber, der die Veröffentlichung genehmigt hat:  Dr. Scott Fraser Artikel herunterladen [PDF]  Hugo Hyung Bok Yoo, 1 Flávia Luiza Marin 2

1 Abteilung für Pulmonologie, Botucatu Medical School of São Paulo State University (UNESP), Botucatu, São Paulo, Brasilien; 2 Department of Internal Medicine, State University of Western Paraná (UNIOESTE), Francisco Beltrão, Paraná, Brasilien

Korrespondenz: Hugo Hyung Bok Yoo, E-Mail Diese E-Mail-Adresse ist vor Spambots geschützt! Zur Anzeige muss JavaScript eingeschaltet sein!

Zusammenfassung:Pulmonale Hypertonie (PH) umfasst fünf Gruppen schwerwiegender klinischer Entitäten, die durch Vasokonstriktion der Lungenarterie und Gefäßumbau gekennzeichnet sind, was zu Rechtsherzversagen und Tod führt. Zusätzlich zum vaskulären Umbau wird auch die Rekrutierung und übertriebene Akkumulation mehrerer perivaskulärer Entzündungszellen beobachtet, darunter Makrophagen, Monozyten, T- und B-Lymphozyten, dendritische Zellen und Mastzellen, die in perivaskulären Räumen der Lunge und um sich umgestaltende Lungengefäße herum verteilt sind. Gegenwärtige Therapien gegen pulmonale arterielle Hypertonie (PAH) zielen darauf ab, die funktionelle Kapazität und die pulmonalen hämodynamischen Zustände zu verbessern und das Fortschreiten der Krankheit zu verzögern. Dennoch bleibt PAH unheilbar, hat eine schlechte Prognose und ist häufig therapieresistent, was die Notwendigkeit weiterer Forschung unterstreicht. In den letzten drei Jahrzehnten Das beste pathophysiologische Verständnis von PAH hat den Fortschritt von einer Krankheit mit wenig bekannter Pathogenese ohne spezifische und wirksame Therapie zu einer Erweiterung des Arsenals von Medikamenten auf zellulärer, genetischer und molekularer Basis ermöglicht. Dieser Artikel gibt einen Überblick über aktuelle Erkenntnisse und Fortschritte bei den jüngsten Fortschritten in der pharmakologischen Therapie bei PAH.

Schlüsselwörter: Pulmonale arterielle Hypertonie, Entzündung, BehandlungDefinition und Klassifikation der pulmonalen HypertonieDie pulmonale Hypertonie (PH) ist eine lebensbedrohliche und fortschreitende Erkrankung verschiedener Zustände, die durch einen Anstieg des mittleren pulmonalarteriellen Drucks (mPAP) ≥ 20 mmHg gekennzeichnet ist, der zu einer Funktionsstörung des rechten Herzens führt.  1  ,  2  

Abbildung 1 Hämodynamische Integration und Zellverletzung und -reparatur, die den kardiopulmonalen Zustand einer schweren pulmonal-arteriellen Hypertonie (PAH) veranschaulichen. Daten von Voelkel et al.  7  

Abbildung 2 Schematische Darstellung von Entzündung und infektionsvermitteltem Gefäßumbau: Bei Stimulation durch Infektion und/oder Entzündung produzieren Lungengefäßzellen Entzündungsmediatoren (Chemokine und Zytokine) und setzen diese frei, wodurch die Entzündungszellen rekrutiert werden. Unter der Koordination von Entzündungsmediatoren können Entzündungszellen die Freisetzung von Zytokinen und Chemokinen fördern, was zu chronischer Vasokonstriktion, Gefäßumbau durch Gefäßzellproliferation, Kollagenablagerung und plexiformen Läsionen führt. Der fortschreitende Prozess verursacht eine pulmonale arterielle Hypertonie.Abkürzungen : IL, Interleukin; TNF-α, Tumornekrosefaktor-α; FGF, Fibroblasten-Wachstumsfaktor; PDGF, von Blutplättchen stammender Wachstumsfaktor; VEGF, vaskulärer endothelialer Wachstumsfaktor. PH wird basierend auf der Kombination von hämodynamischen Parametern, klinischem Erscheinungsbild, ähnlichen pathophysiologischen Mechanismen und therapeutischem Management in fünf separate Gruppen eingeteilt. Pulmonale arterielle Hypertonie (PAH) (Gruppe 1), die eine präkapillare PH (pulmonaler Wedge-Druck ≤ 15 mmHg) ist, umfasst idiopathische, erbliche, arzneimittel- und toxininduzierte PAH und assoziierte Formen von PAH wie Bindegewebserkrankungen, portale Hypertension, angeboren Herzerkrankungen, Human Immunodeficiency Virus (HIV) und Schistosomiasis. Die verbleibenden 4 Gruppen von PH sind sekundär zu anderen Erkrankungen und werden normalerweise als sekundäre PH bezeichnet. PH aufgrund von Linksherzerkrankungen (Gruppe 2), die eine postkapilläre PH ist (pulmonaler Wedge-Druck > 15 mmHg); PH aufgrund von Lungenerkrankungen und/oder Hypoxämie (Gruppe 3); Tabelle 1  ).  2 Das Management der pulmonalen arteriellen Hypertonie (PAH) hat sich in den letzten Jahrzehnten durch den Vorschlag sensitiverer Diagnosen und einer robusteren Risikostratifizierung erheblich verbessert.  1  Infolgedessen sind die 1-Jahres-Überlebensraten von 65 % in den 1980er Jahren auf 86 % bis 90 % gestiegen, und das durchschnittliche Langzeitüberleben hat sich von 2,8 Jahren auf 6 Jahre erhöht.  3  Die Heterogenität in der PH-Ätiologie und der multifaktoriellen Pathophysiologie hat die Forschung angeregt, die sich auf das Verständnis der Pathophysiologie der Krankheit auf zellulärer und genetischer Ebene konzentriert. Dies könnte Perspektiven für die Entwicklung neuer Medikamente bieten, die den Umbau von Lungengefäßen verhindern oder rückgängig machen können.  3 Überblick über Entzündungs- und Immunmechanismen bei PHDie ersten Studien, die über Entzündungen in der Pathophysiologie der PH berichteten, erschienen vor über 40 Jahren, aber eingehendere Studien begannen vor etwa 20 Jahren.  4  Akute Entzündungen sind die primäre Anpassungsreaktion des Organismus auf schädliche Reize. Im Gegensatz dazu ist eine chronische Entzündung eine verlängerte, maladaptive Fibrose und eine Dysfunktion des Immunsystems, die bei mehreren Arten von PH beobachtet werden, wie z. B. idiopathischer PAH und PAH, die mit Bindegewebserkrankungen (z. B. systemischer Lupus erythematodes (SLE) und systemischer Sklerose) und sekundären assoziiert sind zu Infektionen (zum Beispiel HIV und Bilharziose), aber es stimmt, dass Entzündungszellen bei fast allen Formen von schwerer PH gefunden werden.  5  ,  6 Daher kann sich eine chronische Entzündung aufgrund einer Infektion oder Antigenpersistenz, anhaltender Gewebeschädigung oder der Unfähigkeit endogener entzündungshemmender Mechanismen entwickeln, die die Auflösung der Entzündung vorantreiben. Es ist bemerkenswert, dass unabhängig von der Ursache die Entzündung wahrscheinlich als adaptive Reaktion zur Wiederherstellung der Homöostase fortschreitet.  4–6 Möglicherweise gibt es einige pathobiologische Konzepte, die für alle Formen schwerer PAH gelten; B. das Konzept einer überaktiven Entzündungsreaktion bei „schiefgelaufener Wundheilung“. Wenn ja, dann kann die Entzündung bei PAH als Teil der Biologie der Wundheilung verstanden werden.  4 Die bekannte Pathophysiologie von PAH, die die mechanischen Konzepte von Druck, Strömung, Scherspannung, RV-Wandspannung und Impedanz umfasst, muss mit den neuen pathobiologischen Konzepten der Zellverletzung und -reparatur sowie den Wechselwirkungen komplexer multizellulärer Systeme integriert werden. Darüber hinaus sollten Vorläufer- und aus dem Knochenmark stammende Stammzellen sowie residente pulmonalvaskuläre Stammzellen ebenfalls als aktive Teilnehmer am pulmonalvaskulären „Wundheilungsprozess, der schief gelaufen ist“ betrachtet werden.  4  ,  7 Dieses Modell basiert auf der ungewöhnlichen Lungendurchblutung. Regionale Durchblutungsanomalien liegen dem pulmonalen Gefäßumbau zugrunde, der eine weitere Anordnung des regionalen Blutflusses bewirkt und einen Zyklus von Zelltod und Zellproliferation aufrechterhält. Gefäßverdünnung tritt in Form von Pruning kleiner Lungengefäße und im rechten Ventrikel in Form von myokardialer Kapillarverdünnung auf (  Abbildung 1  ).  7 Dennoch wurde allmählich deutlicher, dass die PH-Pathobiologie und der chronisch persistierende Entzündungsprozess allen Formen gemeinsam sind. Es ist allgemein anerkannt, dass Entzündungen heutzutage ein starker pathologischer Treiber für die Anfälligkeit und das Fortschreiten des Gefäßumbaus bei PAH sind.  8 PAH ist gekennzeichnet durch einen erhöhten pulmonalen Gefäßwiderstand aufgrund irreversiblen Umbaus und Verschlusses der Lungengefäße mit Vasokonstriktion, was zu Rechtsherzversagen und frühem Tod führt.  5  ,  8  Dieser Prozess ist gekennzeichnet durch eine mediale Hypertrophie/Hyperplasie, Intima- und Adventitiafibrose, In-situ-Thrombose und plexiforme Läsionen.  6  ,  8 Darüber hinaus kann PAH Autoimmunmerkmale wie hohe Serumspiegel von Anti-Kern-, Anti-Fibroblasten- und Anti-Endothelzellen-Antikörpern aufweisen. Auch die Rekrutierung und übertriebene Akkumulation mehrerer perivaskulärer Entzündungszellen wird beobachtet. Makrophagen, Monozyten, T- und B-Lymphozyten, zytotoxische und Helfer-T-Zellen, regulatorische T-Zellen (Treg), natürliche Killerzellen, dendritische Zellen und Mastzellen können in perivaskulären Räumen der Lunge und um plexiforme Läsionen von PAH verteilt sein.  9  Somit könnte die perivaskuläre Entzündung als treibende Kraft bei der Entwicklung des nachfolgenden medialen und intimalen Umbaus wirken.  10 Rekrutierte Entzündungszellen setzen einige Mediatoren frei, die die Mikroumgebung der Gefäße direkt modifizieren und zusätzliche zirkulierende Entzündungszellen rekrutieren können, die das Fortschreiten der Krankheit verschlimmern.  10  ,  11  Daher ist es möglich, dass die perivaskuläre Lungenentzündung ein zentrales Bindeglied zwischen Adventitia-Aktivierung und vaskulären Veränderungen als Reaktion auf eine Vielzahl von Reizen darstellt.  12 Die adaptive Immunantwort aktiviert und erzeugt eine organisierte Struktur mit T- und B-Lymphozyten um ein Keimzentrum herum, die durch pulmonale lymphoide Neogenese gekennzeichnet ist. Darüber hinaus findet sich bei idiopathischer PAH eine pulmonale lymphoide Neogenese. Es wurden tertiäre lymphoide Gewebe identifiziert, die von kleinen lymphoiden Aggregaten bis hin zu großen Lymphozytenansammlungen reichen, ähnlich hoch organisierten lymphoiden Follikeln. Dies könnte eine strukturelle Basis für eine lokale adaptive Immunantwort liefern, die in idiopathischen PAH-Lungen beobachtet wird.  13 Entzündungszellen reichern sich um die Gefäßwände an und erhöhen gleichzeitig periphere Blutentzündungszellen.  1  Die Spiegel zirkulierender proinflammatorischer Zytokine (Interleukin (IL)-1, IL-6, Tumornekrosefaktor (TNF)-α) und Chemokine (Fractalkine) sind bei PAH erhöht und stehen in direktem Zusammenhang mit der Modulation der Proliferation, Differenzierung und der Lungenfunktion Migration von Gefäßzellen.  5  ,  8  IL-1 spielt eine wesentliche Rolle beim Gefäßumbau. Es reguliert die Sekretion von Osteoprotegerin durch die glatten Muskelzellen der Pulmonalarterie (PASMCs) (  Abbildung 2  ).  9  ,  11  ,  14 IL-6 ist ein pleiotropes Zytokin, dessen Spiegel im Serum und in der Lunge von PAH-Patienten erhöht sind. Diese hohen Spiegel induzieren Perizytenmigration und Gefäßumbau durch Aktivierung des Signalwandlers, des Aktivators der Transkription 3 (STAT3) und des Krüppel-ähnlichen Faktors 5 (KLF). TNF-α trägt zum PASMC-Apoptose-resistenten Phänotyp bei, indem es die Pyruvatdehydrogenase (PDH) hemmt, die an der Hyperpolarisation der mitochondrialen Membran und der Aktivierung des Kernfaktors aktivierter T-Zellen (NFAT) beteiligt ist.  11  ,  12  ,  14 In einer experimentellen Studie wurde festgestellt, dass TNF-α die pulmonale Vasokonstriktion potenziert und die pulmonale Gefäßreaktivität erhöht.  15  Das Chemokin Fractalkine, ein chemischer Lockstoff für Monozyten und T-Lymphozyten, wird von Entzündungszellen exprimiert, die Lungengefäßläsionen (plexiforme Läsionen) umgeben, und induzierte die PASMC-Proliferation in PAH-Experimentalmodellen  9  ,  14  Daher kann Fractalkin als Wachstumsfaktor für Lungenarterien wirken glatte Zellen.  14 Ebenso kommt es bei PAH mit deutlicher Verschlechterung der rechtsventrikulären Dysfunktion zu einer Überexpression mehrerer Zytokine und Chemokine mit erhöhter Aktivität von Entzündungszellen im Myokard und Aktivierung von Kardiomyozyten und Fibroblasten. Daher kann die Behandlung des zugrunde liegenden entzündlichen Zustands die damit verbundene PAH mildern.  4 Bone Morphogenetic Protein Receptor Typ 2 (BMPR2), ein Mitglied der TGF-β-Superfamilie, wird als ein Hauptfaktor betrachtet, der vererbbaren Genen bei der Entwicklung von PAH zugrunde liegt. BMPR2-Mutationsträger stehen im Zusammenhang mit der Anfälligkeit für PAH, die bei erblicher PAH, jüngeren Patienten und der schwersten Form von PAH identifiziert wurde. Es ist mit einer rechtsventrikulären Dysfunktion, einer höheren Sterblichkeit und einer schlechteren Prognose als bei Patienten mit normalem BMPR2 verbunden.  1  ,  16 Aufgrund seiner unvollständigen Penetration entwickeln etwa 80 % der BMPR2-Mutationsträger möglicherweise keine PAH.  1  Diese Tatsache hat zu Spekulationen geführt, dass die Kombination des genetischen Defekts mit einem lungenspezifischen Auslöser notwendig sein könnte, damit die Krankheit offensichtlich wird.  17 BMPR2 spielt eine wichtige Rolle bei der Regulierung der Barrierefunktion von Endothelzellen der Pulmonalarterie (PAECs), was sich in einer erhöhten Permeabilität der Monoschicht und einer erhöhten Rekrutierung zeigt, die in Zellen mit reduzierter BMPR2-Expression identifiziert wurden.  18  Daher kann eine Verringerung der BMPR2-Expression und die daraus resultierende Verringerung der natürlichen endothelialen Barrierefunktion für eine entzündungsinduzierte Lungengefäßschädigung prädisponieren.  18  Es hat sich gezeigt, dass es eine wichtige Rückkopplungsschleife zwischen BMPR2 und IL-6 gibt. Eine gestörte BMPR2-Signalübertragung in Fibroblasten kann eine Zytokin-Dysregulation verursachen und eine übertriebene Entzündungsreaktion bei der PAH-Progression fördern. Außerdem können Zytokine wie IL-6 die Expression von BMPR2 direkt beeinflussen.  9  ,  10  , 18 Aktuelle medizinische Behandlungsmöglichkeiten bei PAHNur eine kleine Gruppe von Patienten mit idiopathischer PAH (6 %), die zum Zeitpunkt der Rechtsherzkatheterisierung positiv auf einen akuten Vasodilatatortest zu reagieren scheinen, kann langfristig von Kalziumkanalblockern (CCB) wie Nifedipin, Diltiazem und anderen profitieren Amlodipin. Patienten ohne akute Vasodilatationsreaktion sollten nicht mit CCB behandelt werden.  1 Derzeit sind vier Klassen von PAH-spezifischen Therapeutika verfügbar: Prostacyclin (Epoprostenol) und seine Analoga (Treprostinil, Iloprost, Beraprost), die für eine längere Halbwertszeit modifiziert wurden; selektiver IP-Prostacyclin-Rezeptor-Agonist (Selexipag); Endothelinrezeptorantagonisten (Bosentan, Ambrisentan, Macitentan); Phosphodiesterase-Typ-5-Hemmer (PDE5i) (Sildenafil, Tadalafil); und lösliche Guanylatcyclase-Stimulatoren (Riociguat). Die Behandlung konzentriert sich auf drei Hauptwege: den Endothelin (ET)-Weg, den Stickoxid (NO)/cyclisches Guanosinmonophosphat (cGMP)-Weg und den Prostacyclin-Weg (  Tabelle 2 ). ). Alle diese Medikamente wirken auf die endotheliale Dysfunktion und zielen darauf ab, die Vasodilatation zu fördern und den Prozess des Gefäßumbaus zu verzögern. Es ist bemerkenswert, dass diese Moleküle auch immunmodulatorische Eigenschaften aufweisen, die zu ihrer Wirksamkeit beitragen könnten.  1  ,  11  ,  19  

Tabelle 1 Aktualisierte klinische Klassifikation der pulmonalen Hypertonie 

Tabelle 2 Klassen von PAH-spezifischen Therapeutika Da Entzündungen eine Schlüsselrolle in der globalen Pathophysiologie verschiedener Formen von PH spielen, wäre es sinnvoll, Medikamente in die Behandlungsstrategie aufzunehmen, die Entzündungen und möglicherweise Autoimmunität modifizieren. Mit Ausnahme von Prostacyclin haben alle derzeit verfügbaren Medikamente zur Behandlung von PH begrenzte entzündungshemmende Eigenschaften.  4 Prostacyclin wird durch den Metabolismus von Arachidonsäure im Endothel produziert und induziert die Produktion von zyklischem Adenosinmonophosphat (cAMP), was eine Vasodilatation verursacht und auch antiproliferative Wirkungen hat. Die Prostacyclin-Signalgebung unterdrückt auch die Thrombozytenaggregation und die Proliferation von Endothelzellen, was eine intravaskuläre Thrombose mildern kann.  19 Prostacyclin (Epoprostenol) und seine Analoga zielen auf IP-Rezeptoren (Treprostinil, Iloprost, Beraprost), erhöhen das intrazelluläre cAMP und unterdrücken Th-2-Zell-vermittelte Entzündungsreaktionen, wodurch die Produktion des entzündungshemmenden Zytokins IL-10 erhöht wird.  20  Darüber hinaus hemmt Prostacyclin die Blutplättchenaggregation und die Adhäsion von Lymphozyten an Endothelzellen.  19  ,  20  Die Prostacyclin-Signalgebung kann durch Verabreichung eines Prostacyclin-Rezeptor-Agonisten oder eines Prostacyclin-Derivats stimuliert werden.  19  Es ist noch nicht bekannt, ob Prostacyclin auch bei Funktionsstörungen des rechten Ventrikels von Patienten mit schwerer PAH entzündungshemmende Eigenschaften zeigt.  4  ,  20 Epoprostenol (synthetisches Prostacyclin) hat eine kurze Halbwertszeit von 3–5 Minuten und wird über eine Infusionspumpe und einen dauerhaft getunnelten Katheter verabreicht. Epoprostenol verbessert die Symptome, die körperliche Leistungsfähigkeit und die hämodynamischen Parameter und ist das einzige Medikament, das mit einer verringerten Sterblichkeit in Verbindung gebracht wird.  1 Treprostinil ist ein trizyklisches Benzidin-Analogon von Epoprostenol, das chemisch stabil genug ist, um bei Raumtemperatur verabreicht zu werden. Diese Eigenschaften ermöglichen die Verabreichung auf beiden Wegen: intravenös und subkutan.  1  ,  21 Iloprost ist ein chemisch stabiles Prostacyclin-Analogon, das zur intravenösen, oralen oder Aerosol-Verabreichung erhältlich ist. Bei Patienten mit PAH und chronisch thromboembolischer pulmonaler Hypertonie (CTEPH) wurde die wiederholte tägliche Inhalation von Iloprost mit der Placebo-Inhalation verglichen.  22  Die Studie zeigte eine Steigerung der Belastungsfähigkeit und eine Verbesserung der Symptome, des pulmonalen Gefäßwiderstands (PVR) und der klinischen Ereignisse bei eingeschlossenen Patienten.  22  Eine zweite Studie mit 60 Patienten, die bereits mit Bosentan behandelt wurden, zeigte eine Steigerung der körperlichen Leistungsfähigkeit bei Patienten, die randomisiert der Zugabe von inhalativem Iloprost im Vergleich zu Placebo zugeteilt wurden.  23 Noch wichtiger ist, dass Prostacyclin-Analoga in Verbindung mit Endothelin-Rezeptor-Antagonisten die Aktivierung von Endothelzellen reduzieren, was eine Vasodilatation induziert und das vaskuläre Zellwachstum bei PAH reduziert.  11 Beraprost ist das erste chemisch stabile und oral wirksame Prostacyclin-Analogon. Beraprost hat eine Verbesserung der körperlichen Leistungsfähigkeit gezeigt, die bis zu 3–6 Monate anhält. Es gab jedoch keine hämodynamischen Verbesserungen oder langfristigen Ergebnisvorteile.  1  ,  21 Selexipag ist ein nicht-prostanoides orales Medikament, das an Prostacyclin-IP-Rezeptoren in den Lungengefäßen bindet und diese aktiviert, aber kein Prostacyclin-Derivat ist. Gefäßendothelzellen sezernieren Endothelin-1 (ET-1), das eine Vasokonstriktion und Proliferation glatter Gefäßmuskelzellen verursacht. Somit fördert Selexipag die pulmonale Vasodilatation, hemmt die Blutplättchenaggregation und hat antiproliferative Wirkungen auf die glatten Muskelzellen der Lungenarterie.  3  ,  19 Endothelin-Rezeptor-Antagonisten (ERAs) zielen sowohl auf ETA- als auch auf ETB -Rezeptoren unselektiv (Bosentan) oder selektiv auf ETA - Rezeptoren (Ambrisentan und Macitentan). Aufgrund der Selektivität verursacht die Stimulierung von ETA -Rezeptoren eine Vasokonstriktion, während die Stimulierung von ETB - Rezeptoren eine Vasodilatation verursacht. ERAs hemmen die Bindung von ET-1, das bei PAH erhöht ist, an seine Rezeptoren, wodurch Vasokonstriktion und Zellproliferation verhindert werden.  1  Sie fördern Veränderungen in der Lymphozytenreifung und der Fähigkeit dendritischer Zellen, Lymphozyten Antigene zu präsentieren.  19 Bosentan, ein nichtselektiver ET-1-Rezeptorantagonist, reduziert Entzündungen, indem es die Spiegel der interzellulären Adhäsionsmoleküle (ICAM)-1 und IL-6 im Blut senkt, die mit der Stabilität des hämodynamischen Zustands korrelieren.  11  Eine weitere Studie berichtet, dass Bosentan die ET-1-induzierte Freisetzung von IFN-gamma aus CD4+-Zellen oder die Endotoxin-stimulierte Freisetzung von Zytokinen aus glatten Muskelzellen der Lungenarterien hemmt.  4  Somit kann Bosentan Immunantworten modulieren und Lungengefäßentzündungen reduzieren.  1  ,  4 Stickoxid (NO) ist ein starker Vasodilatator, der aus L-Arginin durch endotheliale NO-Synthase (eNOS) synthetisiert wird. NO aktiviert die lösliche Guanylatcyclase (sGC) und bewirkt eine Erhöhung des intrazellulären cGMP, das wie cAMP die gefäßerweiternde und antiproliferative Wirkung auf die glatte Muskulatur der Lungengefäße stimuliert.  19  Die natriuretischen Peptide erhöhen cGMP im Lungenkreislauf, indem sie an den Zelloberflächenrezeptor binden, der mit der membrangebundenen Guanylylcyclase verbunden ist. Mängel in der cGMP-Erzeugung aufgrund von gestörter NO- und natriuretischer Peptid-Signalgebung sind ebenfalls an der PAH-Pathogenese beteiligt.  24 Phosphodiesterase Typ 5 (PDE5) ist das zentrale Enzym, das für den Abbau von cGMP in der glatten Muskulatur der Lungengefäße verantwortlich ist, und seine Expression ist bei Patienten mit PAH erhöht. Phosphodiesterase-Typ-5-Hemmer (PDE5i) wie Sildenafil und Tadalafil verzögern den cGMP-Metabolismus und stimulieren die gefäßerweiternde Wirkung von NO und natriuretischen Peptiden.  19 Sildenafil, ein PDE5i, hemmt den Abbau von cGMP, indem es mit cGMP um die PDE5-Bindungsstelle konkurriert. cGMP aktiviert Proteinkinasen und einen gemeinsamen Regulator der Ionenkanalleitfähigkeit, Glykogenolyse und Zellapoptose.  1  ,  9  ,  19  PDE5i hat eine immunmodulatorische Wirkung und beeinflusst die Angiogenese, indem es die Expression des vaskulären endothelialen Wachstumsfaktors (VEGF) erhöht, die Thrombozytenaktivierung, die Proliferation regulatorischer T-Zellen und die Produktion von entzündungsfördernden Zytokinen und Autoantikörpern stimuliert.  25 Obwohl die immunmodulatorischen Wirkungen von PDE5-Hemmern vielversprechend erscheinen, wurden sie noch nicht in klinischen Studien getestet. Daten zum Einfluss selektiver PDE5-Is auf mögliche immunmodulatorische Wirkungen beim Menschen müssen noch bestätigt werden.  11 Während PDE-5 den NO/cGMP-Weg erhöht und den cGMP-Abbau verzögert, zielt der Stimulator der löslichen Guanylatcyclase (Riociguat) auf den NO-Weg ab, indem er die lösliche Guanylatcyclase (sGC) stimuliert, und er ist unabhängig von endogenem NO.  21  ,  26  sGC ist ein Enzym im kardiopulmonalen System und der NO-Rezeptor. sGC-Simulatoren oder sGC-Aktivatoren sind Medikamente, die die Aktivität von sGC erhöhen. Sie bewirken auch eine Vasodilatation und eine Entspannung der glatten Muskulatur, indem sie die cGMP-Spiegel erhöhen. PAH ist mit endothelialer Dysfunktion, abnormaler NO-Synthese und gestörter Stimulation des NO-sGC-cGMP-Signalwegs verbunden.  26 Riociguat erhöht die Konzentration von cGMP in vaskulären glatten Muskelzellen (VSMC), die die cGMP-abhängige Proteinkinase (PKG) aktivieren, was zu VSMC-Relaxation und Vasodilatation führt. Darüber hinaus hat Riociguat in experimentellen Modellen antifibrotische, entzündungshemmende und antiproliferative Eigenschaften gezeigt, die für die Kontrolle des Fortschreitens und die Behandlung von PAH unerlässlich sind.  1  ,  26 Aufgrund der multifaktoriellen Pathogenese der PAH, der individuellen Schwere und Anfälligkeit, der Krankheitsentwicklungszeit und der Medikamente mit unterschiedlichen Wirkmechanismen werden unterschiedliche therapeutische Reaktionen bei den Patienten beobachtet. Im Falle eines schlechten klinischen Ansprechens auf die anfängliche Monotherapie oder Kombination wird eine sequentielle Zweier- oder Dreierkombination von ESC/ERS empfohlen.  1  ,  21 Neuartige Arzneimitteltherapien, die auf spezifische Signalwege bei PAH abzielenHerkömmliche Behandlungsstrategien haben sich auf die Vasodilatation von teilweise verschlossenen Gefäßen konzentriert; Dieser Mechanismus hat jedoch nicht zu einer ausreichend wirksamen Strategie geführt, um das Fortschreiten der Krankheit umzukehren oder zu verhindern. Daher besteht ein Bedarf für das Targeting von Surrogat-Lungengefäßumbau- und Entzündungswegen. Daher haben aktuelle Studien an Menschen- und Tiermodellen das Verständnis der Pathophysiologie von PH schrittweise erweitert und sich auf den Prozess der Entzündungskaskade und den Gefäßumbau konzentriert.  1  ,  27 Experimentell kann die Exposition von Tieren gegenüber immunogenen Stimuli wie HIV, Schistosomiasis, Ovalbumin, Überexpression von Interleukin (IL)-6 und Überexpression von Fra-2 PAH auslösen. Darüber hinaus verhinderte in diesen Modellen das Blockieren des Entzündungsauslösers den Phänotyp der Lungengefäßerkrankung (z. B. Schistosomiasis).  28  In experimentellen Modellen von PAH haben immunsuppressive Medikamente wie Dexamethason, Mycophenolatmofetil, Cyclosporin, Tacrolimus und Etanercept positive Wirkungen gezeigt.  29  Bisher wurde jedoch keiner der immunmodulatorischen Ansätze bei PH außer bei mit Bindegewebserkrankungen assoziierter PAH getestet.  1 Zirkulierende antinukleäre Antikörper, Immunglobuline und Komplementmoleküle wurden im Lungengefäßendothel von SLE-assoziierter PAH identifiziert. Rituximab (anti-CD 20), ein monoklonaler Antikörper, der B-Zellen aus dem Kreislauf depletiert, induziert eine gezielte Depletion von Zelllinien, die das CD20-Antigen exprimieren. Dieser Befund ist häufig mit einer für SLE charakteristischen Verringerung der zirkulierenden Autoantikörper verbunden.  11  In einer kürzlich durchgeführten bahnbrechenden randomisierten Studie wurde beobachtet, dass eine B-Zell-Depletionstherapie mit Rituximab eine potenzielle Zusatztherapie zur Verbesserung der Belastungstoleranz und mit akzeptabler Sicherheit für Patienten mit systemischer Sklerose-PAH sein kann.  30 Anakinra ist ein rekombinanter IL-1-Rezeptorantagonist, der wirkt, indem er die Aktivität von Interleukin blockiert. Es wird zur Behandlung von rheumatoider Arthritis eingesetzt. In einer Open-Label-Studie zu PAH waren nach 14-tägiger Behandlung das hochempfindliche C-reaktive Protein und die Symptombelastung signifikant reduziert.  31  Es bedarf jedoch weiterer Forschung, um seine Wirksamkeit und Sicherheit bei PAH zu bestimmen.Aufgrund der Rolle des BMPR2-Signalwegs bei der Aufrechterhaltung der endothelialen Integrität in Lungenarterien fördern Mutationen, die die Signalübertragung in diesem Signalweg reduzieren, eine endotheliale Dysfunktion, eine erhöhte Zellproliferation und beschleunigen den pulmonalen Gefäßumbau.  1  ,  16 Sotatercept ist eine selektive Ligandenfalle für Mitglieder der Superfamilie des transformierenden Wachstumsfaktors Beta (TGF-β), wie Aktivine und Wachstumsdifferenzierungsfaktoren, die die BMPR2-Signalübertragung verbessern und die Proliferation und Remodellierung der pulmonalvaskulären glatten Muskulatur reduzieren können. Bei Patienten mit Hintergrundtherapie führte Sotatercept zu einer Verringerung des pulmonalvaskulären Widerstands bei PAH.  32 FazitEntzündungen spielen eine Schlüsselrolle in der Pathophysiologie der pulmonalen Hypertonie. Die Anerkennung der Bedeutung von Entzündungen als starker pathologischer Treiber von PAH eröffnet neue Perspektiven für eine gezieltere Behandlung. Aufgrund der schlechten Ergebnisse bei der pulmonalen arteriellen Hypertonie besteht trotz der in den letzten Jahrzehnten entwickelten Behandlungen ein dringender Bedarf an neuen Medikamenten, die auf neue pathophysiologische Wege abzielen. In experimentellen Modellen von PAH hat die gezielte Behandlung von Entzündungen durch aktuelle oder neue Immunsuppressiva vielversprechende Ergebnisse bei PAH-Entzündungen und Lungengefäßumbau geliefert. Dennoch ist es notwendig, diese Ergebnisse auf PAH beim Menschen zu übertragen, um die vorteilhaften Wirkungen und die Sicherheit neuer Medikamente zu bewerten.