TRPC6-Kalziumkanal bietet neues Ziel bei PH, schlägt Mausstudie vor

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TRPC6-Kalziumkanal bietet neues Ziel bei PH, schlägt Mausstudie vorhttps://secure.gravatar.com/avatar/58f921f0b93a230104964b12afda48ca?s=44&d=mm&r=gvon  Margarida Maia PhD  | 4. Februar 2022  

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Ein Kalziumkanal namens TRPC6 könnte ein neues Ziel für die Entwicklung von Behandlungen für  pulmonale Hypertonie  (PH), einschließlich  pulmonaler arterieller Hypertonie  (PAH), bieten, wie eine Mausstudie nahelegt.Die Forscher fanden auch heraus, dass ein Kalziumkanalblocker namens BI-749327, oral verabreicht, den PH-Wert in einem Mausmodell der Krankheit umkehrte. BI-749327 ist selektiv für TRPC6, was bedeutet, dass es auf TRPC6 und nicht auf andere Calciumkanäle wirkt. „BI-749327, ein selektiver TRPC6-Blocker, ist möglicherweise ein neuartiges und wirksames Medikament zur Behandlung von PAH und PH aufgrund von Atemwegserkrankungen oder Hypoxämie [niedriger Sauerstoffgehalt im Blut]“, schrieben die Forscher.Die Studie „  TRPC6, ein therapeutisches Ziel für pulmonale Hypertonie  “ wurde im  American Journal of Physiology – Lung Cellular and Molecular Physiology  von einem Forscherteam in den USA und China veröffentlicht. Im Körper fließt Blut von der rechten Seite des Herzens durch die Pulmonalarterie zu jeder der Lungen, wo der Druck normalerweise niedrig ist. Dadurch kann die rechte Seite des Herzens kleiner und weniger muskulös sein als die linke Seite. Wenn sich jedoch Muskelzellen um die Pulmonalarterie zusammenziehen und sie sich zusammenziehen, steigt der Blutdruck. Damit sich eine Muskelzelle zusammenzieht, braucht sie Kalzium, und damit das Kalzium in die Zelle fließen kann, braucht sie einen offenen Kanal. Einer dieser Kalziumkanäle, TRPC6, ist in der Lunge und im Herzen vorhanden und wird in besonders hohen Konzentrationen in den Muskelzellen um die Pulmonalarterie von Patienten mit PAH gefunden.„Trotz Beweisen, die eine pathologische [krankheitsverursachende] Rolle von TRPC6 unterstützen, wurde bisher kein selektiver und oral bioverfügbarer TRPC6-Antagonist [Blocker] entwickelt und für die Behandlung von PAH oder PH getestet“, schrieben die Forscher. Ein Kalziumkanalblocker ist eine Art von Medikament, das verhindert, dass Kalzium in die Muskelzellen gelangt. Dadurch entspannen und erweitern sich die Blutgefäße und der Blutdruck sinkt.In der Studie wollten die Forscher sehen, was passiert, wenn 2-APB, ein nicht-selektiver Blocker, der allgemein auf Kalziumkanäle wirkt, oder BI-749327, ein selektiver TRPC6-Blocker, Mäusen mit etabliertem PH täglich verabreicht wird. Um PH zu induzieren, wurden die Mäuse vier Wochen lang in einer speziellen Kammer mit niedrigem Sauerstoffgehalt gehalten.Zunächst fragten die Forscher, ob die Kalziumkanalblocker die durch den niedrigen Sauerstoffgehalt induzierte Verengung der Blutgefäße rückgängig machen könnten. Um dies zu testen, applizierten sie einen kontinuierlichen Fluss einer Lösung, die entweder 2-APB oder BI-749327 enthielt, über die Außenseite isolierter Lungen. Sie fanden heraus, dass sowohl 2-APB als auch BI-749327 in der Lage waren, die Verengung der Blutgefäße zu stoppen.Dann testeten sie, ob 2-APB oder BI-749327 den PH umkehren könnten. Während 2-APB intraperitoneal – in den Bereich, der die Bauchorgane enthält – mit 1 mg/kg Körpergewicht (mg/kg) verabreicht wurde, wurde BI-749327 (30 mg/kg) per Schlundsonde, einer Art der Verabreichung, verabreicht bei der ein Medikament durch einen kleinen Schlauch, der durch den Mund in den Magen eingeführt wird, verabreicht wird. Beide Kalziumkanalblocker wurden zwei Wochen lang einmal täglich verabreicht, nachdem die Mäuse PH entwickelt hatten.Die Forscher fanden heraus, dass sowohl 2-APB als auch BI-749327 in der Lage waren, PH teilweise umzukehren, indem sie den Lungengefäßumbau verringerten, ein charakteristisches Merkmal von PH, das das unkontrollierte Wachstum von Muskelzellen um die Lungenarterie herum beinhaltet. Die Kalziumkanalblocker stoppten auch eine Vergrößerung der rechten Herzseite, die auftritt, wenn das Blut gegen einen höheren Druck als normal gedrückt werden muss.Um zu verstehen, wie die Kalziumkanalblocker wirken, züchteten die Forscher im Labor Muskelzellen aus menschlichen Lungenarterien und behandelten sie entweder mit 2-APB oder BI-749327. Beide hemmten die Wirkung des aus Blutplättchen stammenden Wachstumsfaktors, eines Proteins, das eine Reihe chemischer Reaktionen in einer Zelle aktiviert, um zu steuern, wie sie sich vermehrt und sich innerhalb eines Gewebes bewegt.„Die orale Verabreichung von BI-794327, einem neu entwickelten spezifischen Blocker von TRPC6-Kanälen, kann die etablierte experimentelle PH bei Mäusen zumindest teilweise wirksam umkehren“, schlossen die Forscher und fügten hinzu, dass „weitere klinische Studien bei Patienten mit PH erforderlich sind definieren das therapeutische Potenzial der Hemmung von TRPC6-Kanälen oder BI-749327 … bei verschiedenen Untergruppen von PH.“