Bewertung prädisponierender metabolischer Risikof. portopulm.H /NASH

www.dovepress.com/evaluation-of-predispo...ulltext-article-IJGMZweck: Stoffwechselparameter sind wichtig für die Entwicklung einer portopulmonalen Hypertonie (PoPH ) während einer nichtalkoholischen Steatohepatitis (NASH)-assoziierten Zirrhose. Diese Studie untersuchte Patienten mit NASH-assoziierter Zirrhose, um metabolische Risikofaktoren für portopulmonale Hypertonie zu bestimmen.
Patienten und Methoden:Die Daten von 171 Patienten (120 Männer und 51 Frauen) mit NASH-assoziierter Zirrhose, die von 2009 bis 2018 in der gastroenterologischen Klinik des Florence Nightingale Hospitals behandelt wurden, stammen aus der Krankenhausdatenbank. Ein pulmonalarterieller systolischer Druck > 35 mmHg wurde gemäß der transthorakalen Standard-Echokardiographie als PH (pulmonale Hypertonie) definiert. Portale Hypertonie wurde anhand klinischer Symptome und erweiterter Pfortadern diagnostiziert, die durch abdominalen Ultraschall oder Computertomographie (CT) gezeigt wurden. Lungenpatienten mit portaler Hypertonie wurden mit portopulmonaler Hypertonie (PoPH) diagnostiziert.
Ergebnisse:Insgesamt wurden 171 Patienten mit NASH-assoziierter Zirrhose in diese Studie eingeschlossen. Davon hatten 43 Patienten PoPH. Diese Patienten hatten erhöhte TSH- (p=0,004), Bilirubin- (p=0,023) und Triglycerid- (p=0,048) Spiegel, höhere MELD-Scores (p=0,018) und verringertes Hämoglobin (p=0,05). MELD-Score und Hämoglobin-, Gesamtbilirubin-, TSH- und Triglyceridspiegel wurden alle in ein multivariates logistisches Regressionsmodell einbezogen, und TSH-Spiegel wurden unabhängig voneinander mit einem erhöhten PoPH-Risiko in Verbindung gebracht.
Schlussfolgerung: Erhöhtes TSH ist ein unabhängiger Risikofaktor für PoPH.

Schlüsselwörter: pulmonale Hypertonie, portopulmonale Hypertonie, NASH-ZirrhoseEinführungPortopulmonale Hypertonie (PoPH) ist definiert als pulmonale arterielle Hypertonie (PAH) in Verbindung mit zirrhotischer oder nicht zirrhotischer portaler Hypertonie.  1 Die pulmonale Hypertonie wird in fünf Gruppen eingeteilt, und die portopulmonale Hypertonie (PoPH) ist aufgrund hämodynamischer Ähnlichkeiten mit anderen Ursachen der präkapillären pulmonalen Hypertonie in der ersten Gruppe enthalten. Daher sollte eine transthorakale Echokardiographie (TTE) durchgeführt werden, um Patienten mit Zirrhose auf den systolischen pulmonalarteriellen Druck (sPAP) zu untersuchen. TTE ist ein zuverlässiges Screening-Tool zur Einschätzung der Herzfunktion. Der systolische pulmonalarterielle Druck wird berechnet, indem die Geschwindigkeit des Trikuspidalinsuffizienzstrahls gemessen wird, um den Trikuspidaldruckgradienten während der Systole abzuschätzen, und der Druck unter Verwendung der modifizierten Bernoulli-Gleichung berechnet wird, zu der eine Schätzung des rechten Vorhofdrucks hinzugefügt wird.In der Allgemeinbevölkerung wurde eine starke Korrelation zwischen sPAP und PAP, die durch Rechtsherzkatheter erhalten wurden, gezeigt.  2  Ein systolischer Pulmonalarteriendruck > 35 mmHg wurde mittels Standard-Echokardiographie als pulmonale Hypertonie (PH) definiert.  3  PH wird bestätigt, wenn die Rechtsherzkatheterisierung zeigt, dass der Pulmonalarteriendruck (mPAP) in Ruhe ≥25 mmHg bei einem normalen Pulmonalarterienkeildruck ≤15 mmHg ist.  4  Der Rechtsherzkatheter ist der Goldstandard für eine „definitive Diagnose“ einer PH. Während der Mechanismus von PoPH anderen Formen der pulmonalen arteriellen Hypertonie (PAH) ähnlich ist, bleibt die genaue Pathophysiologie unklar und die Prävalenz von PoPH lag bei Patienten mit portaler Hypertonie in früheren Studien zwischen 0,5 % und 5 %. 5–7 Die nichtalkoholische Fettlebererkrankung (NAFLD) ist definiert als das Vorhandensein einer chronischen Leberverfettung und -entzündung ohne übermäßigen Alkoholkonsum und ist mit metabolischen Komorbiditäten wie Fettleibigkeit, Diabetes mellitus und Dyslipidämie verbunden.  8  ,  9  NAFLD entwickelt sich zu einer nicht-alkoholischen Steatohepatitis (NASH) und hat das Potenzial, weiter zu einer Zirrhose überzugehen. Mehrere Studien haben gezeigt, dass die Prävalenz von Schilddrüsenfunktionsstörungen bei Patienten mit NAFLD signifikant höher ist.  10  Dies kann durch die starke Assoziation zwischen Schilddrüsenhormonspiegel und metabolischem Syndrom sowie der Störung des Fettstoffwechsels erklärt werden.  11 Allerdings haben nur wenige Studien prädisponierende metabolische Risikofaktoren, einschließlich der Schilddrüsenhormonspiegel, bei Zirrhosepatienten mit PoPH charakterisiert. Das Ziel der aktuellen Studie war es, den Zusammenhang zwischen PoPH und Risikofaktoren bei Patienten mit NASH-assoziierter Zirrhose zu bewerten.Materialen und MethodenStudienteilnehmerDiese Studie wurde von der Ethikkommission des Florence-Nightingale-Krankenhauses der Universität Bilim, Istanbul, Türkei, und der Ethikkommission für klinische Forschung des Florence-Nightingale-Krankenhauses genehmigt (Genehmigungsnummer 2019–16-03; genehmigt am 8. Juni 2019) und entsprechend durchgeführt mit den Richtlinien des National Institute of Health. Die Studie wurde in Übereinstimmung mit den Grundsätzen der guten klinischen Praxis und der Deklaration von Helsinki durchgeführt. Alle Daten wurden anonym erhoben, ohne Angaben zur Patientenidentifikation, und die Zustimmung zur Überprüfung der Patientenakten wurde von der Ethikkommission des Florence-Nightingale-Krankenhauses nicht verlangt. Patienten > 18 Jahre mit Zirrhose infolge einer nichtalkoholischen Steatohepatitis (NASH) mit einem systolischen Pulmonalarteriendruck > 35 mmHg, gemessen mit TTE, wurden in die Studie aufgenommen.Patienten mit NASH-assoziierter Zirrhose waren Kind-B- und Kind-C-Patienten, bei denen eine Biopsie kontraindiziert war. Personen mit NASH-assoziierter Leberzirrhose, die keinen übermäßigen Alkoholkonsum hatten (als durchschnittlicher täglicher Alkoholkonsum von > 30 g/Tag bei Männern und > 20 g/Tag bei Frauen angesehen), negative Testergebnisse für Hepatitis-B-Oberflächenantigen und Hepatitis C-Virus-Antikörper und keine medikamentösen Behandlungen, von denen bekannt ist, dass sie Leberverfettung verursachen, wie Kortikosteroide und Östrogene, wurden eingeschlossen. Insgesamt wurden 171 Patienten (120 Männer und 51 Frauen) mit NASH-assoziierter Zirrhose, die von 2009 bis 2018 in der gastroenterologischen Klinik des Florence Nightingale Hospital behandelt wurden, in die Studie aufgenommen. Bei allen NASH-Patienten wurden Ultraschall und CT durchgeführt. Ein systolischer Pulmonalarteriendruck > 35 mmHg wurde unter Verwendung von Standard-TTE als PH definiert. Die Daten für die Studienanalysen wurden aus Abgabeaufzeichnungen und Profildaten im elektronischen Krankenhausverwaltungssystem des Florence Nightingale Hospital erhalten. Demografische Daten der Patienten, Anamnese, TTE, Abdomen-Ultraschall und Laboruntersuchungsdaten wurden durch standardisierte Datenerhebung erhalten. Demografische Daten, Anamnese, Vitalzeichen bei Aufnahme, Medikation und endgültige Diagnose wurden aus elektronischen Patientenakten gewonnen.LabormessungenRoutinemäßige Blutproben wurden zwischen 6 und 7 Uhr morgens nach 12-stündigem Fasten entnommen und sofort analysiert. Leber- und Nierenfunktion, Blutzucker, Serumlipid, Blutbild und Entzündungsmarker wie Sedimentation und C-reaktives Protein (CRP) wurden in der Abteilung für Labormedizin am Florence Nightingale Hospital der Universität Bilim gemessen. Die Labordaten wurden aus der elektronischen Patientenakte des Krankenhauses bezogen. Bei allen Teilnehmern wurden biochemische Parameter gemessen.sPAP wurde berechnet, indem die Geschwindigkeit des Trikuspidalinsuffizienzstrahls gemessen wurde, um den Trikuspidaldruckgradienten während der Systole abzuschätzen, und der Druck unter Verwendung der modifizierten Bernoulli-Gleichung berechnet wurde, zu der eine Schätzung des rechten Vorhofdrucks hinzugefügt wurde.Pfortaderhochdruck wurde anhand klinischer Symptome (Aszites, Magen-Darm-Blutung in der Anamnese, Krampfadern in der Bauchwand und Splenomegalie) diagnostiziert und erweiterte Pfortadern wurden durch Abdominal-Ultraschall oder CT bestimmt. Ein pulmonalarterieller systolischer Druck > 35 mmHg wurde als pulmonale Hypertonie (PH) definiert. PH-Patienten mit portaler Hypertonie wurden mit PoPH diagnostiziert. Basierend auf der Diagnose wurden die Patienten in solche mit oder ohne portopulmonale Hypertonie eingeteilt. Biochemische und metabolische Parameter wurden zwischen den beiden Gruppen verglichen.Statistische AnalyseDie Daten werden als Mittelwert ± Standardabweichung ausgedrückt und die statistische Analyse wurde unter Verwendung von SPSS 24.0 (SPSS Inc., Chicago, IL, USA) durchgeführt. Es wurden grundlegende deskriptive Statistiken gemessen, einschließlich der Mittelwerte, Standardabweichungen, Bereiche und Prozentsätze. Die Normalverteilung wurde mit dem Kolmogorov-Smirnov-Test untersucht. Mittelwerte zwischen zwei unabhängigen Gruppen wurden unter Verwendung des Mann-Whitney- U - Tests für kontinuierliche Variablen und des χ 2 -Tests für kategoriale Parameter verglichen, und Vergleiche zwischen drei oder mehr Untergruppen wurden unter Verwendung von ANOVA und Kruskal-Wallis- h - Tests durchgeführt. Bivariate Korrelationen wurden nach Pearson bewertet (kontinuierliche Variablen). Unterschiede wurden als statistisch signifikant angesehen, wenn der zweiseitige P-Wert < 0,05 war.ErgebnisseInsgesamt wurden 171 Patienten mit NASH-assoziierter Zirrhose in diese Studie eingeschlossen, von denen 29 % weiblich waren, und das Durchschnittsalter der Patienten betrug 55,9 Jahre. Die meisten Patienten (N=155) waren durch portale Hypertension kompliziert und 46 und 43 Patienten hatten PH bzw. PoPH. Die Patientendaten und biochemischen Parameter sind in  Tabelle 1  dargestellt . Ein höherer Body-Mass-Index war mit PoPH assoziiert (p = 0,005) und es gab keinen signifikanten Unterschied in den CHILD-PUGH-Scores (p = 0,344) oder Albumin-, Leber- und Nierenfunktionstestergebnissen zwischen Patienten mit und ohne PoPH (  Tabelle 1 ). PoPH-Patienten hatten einen höheren MELD-Score (p = 0,018), höhere Gesamtbilirubin- (p = 0,023) und Triglycerid- (p = 0,048) Werte und niedrigere Hämoglobinwerte (p = 0,05) als Patienten ohne PoPH. Patienten mit PoPH waren signifikant älter als solche ohne. Es gab keinen signifikanten Unterschied zwischen Herzfunktion und Ejektionsfraktion (EF) (59,7 ± 3,7 58,8 ± 4,8 p = 0,174) oder den Werten von Tumormarkern (z. B. AFP, CEA, CA19-9 und PoPH) zwischen den Gruppen (  Tabelle 1  ). Höheres TSH war mit einem erhöhten PoPH-Risiko assoziiert. Es gab jedoch keinen signifikanten Unterschied in den FreeT3- und FreeT4-Spiegeln zwischen Patienten mit und ohne PoPH. 

Tabelle 1 Demografische und biochemische Parameter der Studienpatienten Komplikationen im Zusammenhang mit Zirrhose bei Patienten mit und ohne PoPH sind in  Tabelle 2  dargestellt . Es gab keinen signifikanten Unterschied in Pfortaderthrombose, Ösophagusvarizen, hepatischer Enzephalopathie oder spontaner bakterieller Peritonitis zwischen den beiden Gruppen. Aszites war häufiger bei Patienten mit PoPH (p = 0,008). Alter, MELD-Score und Hb, Gesamtbilirubin, TSH, Aszites und Triglyceridspiegel wurden in ein multivariates logistisches Regressionsmodell aufgenommen, und nur ein erhöhter TSH-Spiegel war unabhängig mit einem erhöhten PoPH-Risiko assoziiert (  Tabelle 3  ). 

Tabelle 2 Zusammenhang zwischen Komplikationen bei Zirrhose und portopulmonaler Hypertonie 

Tabelle 3 Ergebnisse der multivariaten logistischen Regressionsanalyse DiskussionDiese Studie untersuchte die Risikofaktoren von PoPH bei Patienten mit NASH-assoziierter Zirrhose. Insgesamt wurden 171 Patienten in die Studie eingeschlossen, von denen 43 mit PoPH diagnostiziert wurden. Patienten mit PoPH wiesen höhere Werte von TSH, Gesamtbilirubin und Triglyceriden, höhere MELD-Scores, eine höhere Inzidenz von Aszites und niedrigere Hämoglobinwerte auf als Patienten ohne PoPH. Alle diese Parameter wurden in ein multivariates logistisches Regressionsmodell aufgenommen und höhere TSH-Werte wurden unabhängig voneinander mit einem erhöhten PoPH-Risiko in Verbindung gebracht. Nur wenige Studien haben einen Zusammenhang zwischen Patienten mit Zirrhose und PoPH gemessen. Liet al  . 12 untersuchten die Prognose und Prävalenz von PoPH bei Lebertransplantationsempfängern in China und zeigten, dass ein niedriger Hämoglobinspiegel ein unabhängiger Risikofaktor für PoPH ist und ein Screening auf PoPH für Patienten mit fortgeschrittener Lebererkrankung unerlässlich ist. Die aktuelle Studie fand einen Zusammenhang zwischen TSH-Spiegel und PoPH bei Patienten mit Zirrhose, der zuvor nicht beobachtet wurde.PoPH tritt bei 7–10 % der Patienten mit PAH auf. Die Symptome der PoAH sind im Allgemeinen unspezifisch und die Patienten sind zum Zeitpunkt der Diagnose häufig asymptomatisch.  13–15  Studien haben gezeigt, dass die Funktionsstörung des rechten Herzens mit der Entwicklung von PoPH fortschreitet und die Stauung verschlimmert, wenn sich die Lebererkrankung verschlimmert.  15  Von den in dieser Studie untersuchten Laborparametern hatten Patienten mit PoPH höhere Hämoglobinwerte, MELD-Scores und Gesamtbilirubin als Patienten ohne PoPH, was auf eine schwerere Lebererkrankung hinweist.TTE ist ein zuverlässiges Screening-Tool zur Einschätzung der Herzfunktion. Ein systolischer Pulmonalarteriendruck > 35 mmHg wurde mittels Standard-Echokardiographie als pulmonale Hypertonie (PH) definiert. PH ist bestätigt, wenn die Rechtsherzkatheterisierung zeigt, dass der Pulmonalarteriendruck (mPAP) in Ruhe ≥25 mmHg bei normalem Pulmonalarterienkeildruck ≤15 mmHg ist. Obwohl die Rechtsherzkatheteruntersuchung für die definitive Diagnose einer pulmonalen Hypertonie empfohlen wird, zeigen viele Studien, dass Patienten in dieser Gruppe mit einer Echokardiographie diagnostiziert werden können, indem ein sPAP-Wert anstelle einer invasiven Katheterisierung verwendet wird, um invasive Eingriffe und damit verbundene Komplikationen wie Blutungen, Thromboembolien zu vermeiden und Infektionen, die sich bei Patienten mit chronischer Lebererkrankung entwickeln können. Calle et al. berichteten, dass NPV und PPV von sPAP-Werten > 30 mm/Hg > waren 16  ,  17  Liberal et al. berichteten, dass die Sensitivität und Spezifität von sPAP-Werten > 38 mm/Hg 100 % bzw. > 80 % betrugen.  15  In die aktuelle Studie wurden Patienten mit sPAP-Werten > 35 mm/Hg aus prospektiv erhobenen Krankenakten aufgenommen.Die Schilddrüse ist eines der wichtigsten Organe, die für die Regulierung der Hämodynamik im menschlichen Körper verantwortlich sind. Die Leber spielt eine wichtige Rolle im Schilddrüsenhormonstoffwechsel, indem sie die periphere Dejodierung von Schilddrüsenhormonen steuert, Trägerproteine ​​wie Thyroxin-bindendes Globulin, Transthyretin und Albumin produziert und eine Rolle bei der Clearance von Schilddrüsenhormonen spielt.  18  Einige Studien zeigen, dass die Spiegel von freiem T3 (FT3) und freiem T4 (FT4) bei Patienten mit Leberzirrhose signifikant niedriger und die TSH-Spiegel signifikant höher sind.  19–24  Es wurde über einen Zusammenhang zwischen Schilddrüsenerkrankung und PH berichtet,  25 aber nur wenige Studien haben den Zusammenhang zwischen Schilddrüsenfunktion und PoPH untersucht. In der aktuellen Studie hatten Patienten mit PoPH höhere TSH-Werte als solche ohne, während freies T3 und freies T4 im Normalbereich lagen. Somit wurden diese Patienten als Patienten mit subklinischer Hypothyreose charakterisiert. Hypothyreose beeinflusst das Herz-Kreislauf-System durch erhöhten systemischen Gefäßwiderstand und diastolischen Blutdruck.  26  ,  27  Eine Erhöhung der kardialen Nachlast wirkt sich auf die Renin-Angiotensin-Achse aus und reduziert das Herzzeitvolumen, was zu einem höheren Druck in den Lungenvenen führt. Hypothyreose kann auch die Oxidation von LDL erhöhen.  28  ,  29 Somit kann das Vorhandensein von oxidativem LDL und Hypothyreose den vaskulären systemischen und pulmonalen Widerstand erhöhen. Die Ergebnisse dieser Studie zeigten einen signifikanten Unterschied im Durchschnittsalter der Patienten in den beiden Gruppen. Erhöhte TSH-, Gesamtbilirubin- und Triglyzeridspiegel bei PoPH-Patienten können die Schwere des Fortschreitens der Lebererkrankung mit zunehmendem Alter darstellen. Infolgedessen kann eine Behandlung mit L-Thyroxin bei TSH eine positive Wirkung auf NASH- und PoPH-Patienten haben. Die Behandlung mit L-Thyroxin könnte die Hämodynamik des menschlichen Körpers reorganisieren und Komplikationen bei Patienten mit NASH-Zirrhose reduzieren. Die Ergebnisse dieser Studie zeigten auch, dass erhöhtes TSH unabhängig von diesen kardialen und vaskulären Veränderungen ein unabhängiger Risikofaktor für PoPH war. Daher sollten TSH- und Schilddrüsenhormonspiegel routinemäßig überwacht werden, insbesondere bei Patienten mit NAFLD und Zirrhose.Diese Studie fand auch heraus, dass hohe BMI- und Triglyceridwerte mit PoPH assoziiert waren. Ein erhöhtes Körpergewicht kann systemische Gefäßentzündungen verstärken,  30  ,  31  , die wiederum angioproliferative Veränderungen im pulmonalen Gefäßbett und pulmonale Hypertonie verursachen können.Diese Studie hat einige Einschränkungen. Es handelt sich um eine retrospektive Studie, und eine pulmonale Hypertonie kann nicht mit einem Rechtsherzkatheter bestätigt werden, obwohl RHC der Goldstandard für die Diagnose von PoPH ist. PH wurde mittels Standard-Echokardiographie diagnostiziert.FazitErhöhte TSH-, Gesamtbilirubin- und Triglyceridspiegel sowie erniedrigte Hämoglobinspiegel waren stark mit der Entwicklung von PoPH bei Patienten mit NASH-bedingter Zirrhose assoziiert. Darüber hinaus wurde gezeigt, dass erhöhtes TSH ein unabhängiger Risikofaktor für die Entwicklung von PoPH ist. Zukünftige Untersuchungen sollten sich auf die Rolle des Schilddrüsenhormons bei der Entwicklung von PoPH bei Patienten mit NASH-bedingter Zirrhose konzentrieren.

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