Wirkung v. PAH-Behandl. geht wahrscheinlich über d. Senkung d. Blutdrucks hinaus

pulmonaryhypertensionnews.com/2022/01/07...study-suggests/Neben der Senkung des Blutdrucks wirken Behandlungen der  pulmonalen arteriellen Hypertonie  (PAH) laut einer Studie wahrscheinlich zumindest teilweise, indem sie physische Veränderungen in der Architektur der Blutgefäße der Lunge verhindern, die mit dem Fortschreiten der Krankheit in Verbindung stehen.„Unsere Ergebnisse deuten darauf hin, dass die vorteilhaften Aspekte der derzeitigen PAH-spezifischen Therapien nicht nur in den akuten Wirkungen auf die Vasokonstriktion [Verengung der Arterien, die zu Bluthochdruck führt] liegen, sondern in ihren langfristigen Auswirkungen auf den Umbau der Lungengefäße“, so die Forscher schrieb. Die Studie „  β-Arrestin–Mediated Angiotensin II Type 1 Receptor Activation Promotes Pulmonary Vascular Remodeling in Pulmonary Hypertension  “ wurde in der Zeitschrift  JACC: Basic to Translational Science  veröffentlicht .PAH ist durch einen ungewöhnlich hohen Druck in den Blutgefäßen der Lunge gekennzeichnet, der die rechte Seite des Herzens belastet. Eine Reihe von Behandlungen für PAH wurden zugelassen; Im Allgemeinen wird angenommen, dass diese Arzneimittel hauptsächlich als Vasodilatatoren wirken – das heißt, Substanzen, die die Blutgefäße dazu veranlassen, sich zu entspannen und zu erweitern, wodurch der Blutdruck gesenkt wird. Im Körper wird der Blutdruck (neben vielen anderen Prozessen) durch die Wirkung von Signalmolekülen reguliert, die an Proteinrezeptoren auf der Oberfläche von Zellen binden. Die Rezeptoren interagieren dann mit Proteinen innerhalb der Zelle, was die Aktivität der Zellen verändert und – da dies über viele Zellen in einem Gewebe hinweg geschieht – die Körperfunktionen verändert. Einer der für die Regulierung des Blutdrucks wichtigen Rezeptoren heißt Angiotensin-II-Typ-1-Rezeptor oder kurz AT1R. Ein Signalmolekül namens Angiotensin II bindet an AT1R. Wenn das passiert, aktiviert es gleichzeitig zwei molekulare Signalwege innerhalb der Zelle: einen, der einen Proteintyp verwendet, der als G-Protein bezeichnet wird, und einen anderen, der einen anderen Proteintyp namens Beta-Arrestin verwendet.Wissenschaftler haben kürzlich einen „voreingenommenen“ Aktivator oder Agonisten von AT1R namens TRV023 entwickelt. Wenn TRV023 an AT1R bindet, aktiviert es die Beta-Arrestin-Signalgebung, aber es blockiert die G-Protein-Signalgebung. Jetzt führte ein Team unter der Leitung von Wissenschaftlern der Duke University in North Carolina eine Reihe von Experimenten in einem Rattenmodell von PAH durch. Die Ratten wurden entweder mit TRV023, Angiotensin II – das beide AT1R-Signalwege aktiviert – oder Losartan behandelt. Losartan ist ein Medikament zur Behandlung von Bluthochdruck und eine Verbindung, die beide AT1R-Signalwege blockiert.Die Ergebnisse zeigten, dass, während Losartan das Überleben der PAH-Ratten verbesserte, TRV023 dies nicht tat – obwohl es gefäßerweiternde Eigenschaften hatte. Losartan führte auch zu einer verbesserten Hämodynamik oder Messungen des Blutflusses nach einer akuten Infusion, aber nicht nach einer chronischen Behandlung über zwei Wochen.„Diese Ergebnisse zeigen, dass die Antagonisierung sowohl der β-Arrestin- als auch der G-Protein-abhängigen AT 1 R-Signalübertragung bei PAH vorteilhaft ist, die selektive Hemmung der G-Protein-abhängigen Signalübertragung mit einem β-Arrestin-voreingenommenen Agonisten (TRV023) jedoch die Hämodynamik oder die Ergebnisse bei PAH nicht verbessern“, schrieben die Forscher.„Dies deutet darauf hin, dass die [beta]-Arrestin-vermittelte AT 1 R-Signalgebung zur PAH-Pathologie [Krankheitsprozesse] beiträgt“, schrieben sie.Weitere Experimente zeigten, dass die Aktivierung des Beta-Arrestin-AT1R-Signalwegs mit TRV023 zu einer erhöhten Proliferation (Zellteilung) in Blutgefäßzellen führte. Es wird angenommen, dass diese Art der erhöhten Teilung zu PAH beiträgt, indem sie die Blutgefäße dicker und steifer macht. Zusätzliche Studien mit Zellen, die Patienten mit pulmonaler Hypertonie  entnommen wurden , zeigten ebenfalls, dass die TRV023-Behandlung diese Proliferation förderte.„Wir haben gezeigt, dass ein AT1R-[beta]-Arrestin-voreingenommener Agonist, der als Vasodilatator wirkt (indem er die G-Protein-vermittelte Signalübertragung blockiert), während er die Signalübertragung durch [beta]-Arrestine fördert, keine positive Wirkung hatte und zu einer nachteiligen Umgestaltung der Lungengefäße führte und schlechtere Ergebnisse“, schrieben die Forscher.Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass aktuelle PAH-Behandlungen nicht nur durch Vasodilatation oder die Erweiterung von Blutgefäßen wirken – die nachweislich den Blutfluss verbessern und den Blutdruck senken – sondern auch durch ihre langfristigen Auswirkungen auf die Umgestaltung der Lungengefäße oder Veränderungen in der Architektur der Lungengefäße Blutgefäße der Lunge, so die Forscher.„In der Tat ist es wahrscheinlich, dass die positiven Wirkungen der derzeitigen PAH-Therapien sowohl als Vasodilatatoren als auch als antiproliferative Mittel wirken“, schrieb das Team.Eine bekannte Einschränkung dieser Studie besteht darin, dass die Forscher kein Molekül testen konnten, das die AT1R-G-Protein-Signalübertragung aktiviert und die Beta-Arrestin-Signalübertragung blockiert, da noch kein solches Molekül identifiziert wurde. Das Team stellte außerdem fest, dass weitere Studien zu anderen Signalwegen erforderlich sind, die den Blutdruck regulieren und auf die verfügbare PAH-Behandlungen abzielen.