Genaktivitätsanalyse von Vollblut findet 3 große PAH-Untergruppen

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Originallink www.nature.com/articles/s41467-021-27326-0Die Genaktivitätsanalyse von Vollblut findet 3 große PAH-Untergruppenhttps://secure.gravatar.com/avatar/b5394bdab3a758ac1889411cae512dae?s=44&d=mm&r=gvon  Steve Bryson PhD  | 19. Januar 2Eine Genaktivitätsanalyse von Vollblut, das von Menschen mit  pulmonaler arterieller Hypertonie  (PAH) entnommen wurde, identifizierte drei Patientenuntergruppen, die mit unterschiedlichen klinischen Merkmalen und Ergebnissen assoziiert sind, so eine Studie.Diese Ergebnisse könnten molekulare Einblicke in die Entwicklung von PAH liefern, die Risikobewertung von Krankheiten verbessern und möglicherweise individuelle Behandlungsstrategien leiten, stellten die Wissenschaftler fest. Die Studie „  Biologische Heterogenität bei idiopathischer pulmonaler arterieller Hypertonie, identifiziert durch unüberwachtes Transkriptom-Profiling von Vollblut  “ wurde in der Zeitschrift  Nature Communications veröffentlicht  .Bei PAH verengen sich die Lungenarterien, die das Blut durch die Lunge transportieren, was den Blutfluss einschränkt und den Blutdruck erhöht (Hypertonie).LITERATUR-EMPFEHLUNGEN 18. Oktober 2017  Soziale Clips  von  Wendy Henderson 9 Tipps zur Selbstkontrolle Ihrer pulmonalen Hypertonie Die Ursache der idiopathischen PAH (IPAH) ist derzeit unbekannt, und die Diagnose wird normalerweise bestätigt, nachdem andere Formen der PAH ausgeschlossen wurden, wie z. B. Infektionen, die Einnahme bestimmter Medikamente oder andere Krankheiten. Infolgedessen zeigen IPAH-Patienten eine Vielzahl von Unterschieden im Krankheitsverlauf, im Ansprechen auf die Behandlung und im Überleben. Mehrere Studien haben Mutationen in Genen gefunden, die sowohl mit IPAH als auch mit  vererbten  Formen von PAH (HPAH) assoziiert sind, sowie krankheitsbezogene Signaturen in der Proteinproduktion und Genaktivität, die Biomarker zur Unterstützung der Diagnose und Prognose (Ergebnisse) identifiziert haben. Allerdings wurde bisher nicht über die molekulare Heterogenität (Variabilität) innerhalb von IPAH- und HPAH-Fällen berichtet.Jetzt haben Forscher der University of Sheffield in Großbritannien zusammen mit Kollegen in Großbritannien und den USA Vollblutproben von IPAH- und HPAH-Patienten gesammelt und die globale Genaktivität mithilfe von maschinellem Lernen analysiert, um die biologische Heterogenität von PAH zu untersuchen. Die Teilnehmer wurden aus der National Cohort Study of Idiopathic and Heritable Pulmonary Arterial Hypertension in the UK (  NCT01907295  ) rekrutiert, die darauf abzielt, genetische und umweltbedingte Beiträge zur Krankheit zu untersuchen. Die Informationen wurden alle sechs Monate als Teil der routinemäßigen klinischen Versorgung gesammelt.Genexpression (Aktivität) und Identifizierung wurden durch RNA-Sequenzierung aus Vollblutproben bestimmt, die von 359 IPAH- und HPAH-Patienten sowie 13 Verwandten der Patienten und 21 nicht verwandten gesunden Kontrollpersonen isoliert wurden. Die Studie umfasste sowohl neue (inzidente) als auch vorherrschende Fälle, die mindestens sechs Monate vor der Studie diagnostiziert wurden.Die Analyse identifizierte fünf verschiedene Untergruppen von Patienten basierend auf unterschiedlichen Genexpressionsniveaus.Die größte dieser Gruppen umfasste 129 Teilnehmer (Untergruppe I), die die schlechteste Überlebensrate hatten – 53 % waren nach einem Median von fünf Jahren am Leben. Die zweitgrößte Gruppe (Untergruppe II) von 112 Patienten zeigte die beste Überlebensrate (78 % Überlebensrate bei einem Median von fünf Jahren).Die Untergruppe V mit 89 zeigte im Vergleich zu den Untergruppen I und II ein gemischtes Genexpressionsmuster und ein durchschnittliches Überlebensergebnis. Die Untergruppen III mit 19 Patienten und IV mit 10 Patienten wiesen ebenfalls unterschiedliche Genexpressionsmuster auf, aber eine statistische Analyse war aufgrund der geringen Größe dieser Gruppen nicht möglich; Daher konzentrierte sich das Team auf die Untergruppen I, II und V.Eine detaillierte Untersuchung der Genexpressionsprofile identifizierte 57 Gene mit spezifischen Assoziationen zu jeder Untergruppe. Das ALAS2 -Gen, das mit der  Porphyrie  -Krankheit verwandt ist , tauchte in den Expressionssignaturen für die Untergruppen I und II auf, war aber in Gruppe I (schlechte Prognose) etwa doppelt so hoch wie in Gruppe II (gute Prognose).Mehrere Gene, die für Antikörperproteine ​​(Immunoglobine) kodieren, waren „Schlüsselmarker“ für jede Untergruppe, die entweder eine geringe Expression (herunterreguliert) in Untergruppe I oder eine hohe Expression (hochreguliert) in Untergruppe II aufwies.In Untergruppe II war die Hochregulierung für Noggin hoch, ein Protein, das die Wirkung von BMP4 blockiert, das mit der Entwicklung von PAH in Verbindung gebracht wird, „was seinen Zusammenhang mit einer guten Prognose unterstreicht“, schrieben die Forscher. Im Gegensatz dazu wurden Antikörpergene und Noggin in der Untergruppe I mehr als zweifach herunterreguliert, „passend zum heutigen Verständnis von gestörtem BMP und Entzündungssignalen bei der PAH-Pathogenese [Krankheitsentwicklung]“, fügten sie hinzu.Zusätzlich zu einer höheren Antikörper-Genexpression fand die Immunzellanalyse eine höhere Häufigkeit von Lymphozyten (B-Zellen und T-Zellen) und Gedächtnis-B-Zellen in Untergruppe II. Bei schlechter Prognose (Untergruppe I) gab es einen geringeren Anteil an Lymphozyten und eine höhere Anzahl an Neutrophilen, was statistisch signifikant war. Ein höheres Neutrophilen-Lymphozyten-Verhältnis ist ein bekannter Indikator für ein schlechtes Gesamtüberleben.Darüber hinaus trug eine signifikant höhere Anzahl von Patienten eine Variante von HLA-DP, einem Protein auf der Oberfläche von Immunzellen, das für Immunantworten essentiell ist und das in einer großen IPAH-Studie mit dem Überleben in Verbindung gebracht wurde.Eine Bewertung der klinischen Merkmale über die Untergruppen der Genexpression hinweg ergab, dass Patienten in der Untergruppe I signifikant älter waren (45 bis 70) als die anderen Untergruppen; hatte die höchsten Werte von NT-proBNP, einem Marker für Herzschäden; und die niedrigste Entfernung ging in sechs Minuten (6MWD).Untergruppe I hatte auch den höchsten Anteil an Patienten (50,4 %) innerhalb der Funktionsklasse (FC) III, die bei normalen Aktivitäten unter Atemnot und Müdigkeit leiden. Im Gegensatz dazu hatte Untergruppe II eine höhere Anzahl von Patienten mit FC I (16,5 %) oder II (41,3 %) mit entweder keinen Symptomen oder Symptomen bei Belastung.Wichtige klinische Merkmale, die unterschiedliche Genexpressionssignaturen in der Untergruppe I beschrieben, umfassten das C-reaktive Protein (CRP), ein Zeichen einer Entzündung; Kreatinin, ein Marker für die Nierenfunktion; Alter bei Diagnose; 6 MWD; und Body-Mass-Index (BMI), ein Maß für Körperfett.LITERATUR-EMPFEHLUNGEN 17. Januar 2022  Säulen  von  Eleanor Bird Neues Jahr, gleiche chronisch kranke mich In Untergruppe II waren die klinischen Merkmale CRP, Kreatinin, Alter bei Diagnose, BMI, 6MGT, Sauerstoffgehalt im Blut (vor 6MGT) und rechter Vorhofbereich, verbunden mit PAH-Ergebnissen.Ein höherer CRP war ein Marker für die Untergruppe I, und niedrigere Werte zeigten die Untergruppen II und V an. Umgekehrt war eine kürzere 6MGT mit der Untergruppe I und eine längere Distanz mit den Untergruppen II und V verbunden. Ein höheres Alter bei der Diagnose und ein höherer BMI, Bereich des rechten Vorhofs und Kreatinin wurden mit Untergruppe I in Verbindung gebracht.Schließlich wurden die Ergebnisse anhand dieser klinischen Merkmale in Verbindung mit Genexpressionsniveaus validiert, um 197 Patienten ohne Vollblut-RNA-Profilierung zu klassifizieren. Wiederum wurden drei Gruppen ähnlich wie die Untergruppen I, II und V klassifiziert und zeigten Unterschiede in ihren 10-Jahres-Überlebensergebnissen.„Diese unabhängig validierten Ergebnisse liefern Beweise für die Existenz von 3 großen Untergruppen (Endophänotypen) innerhalb der IPAH-Klassifikation, könnten die Risikostratifizierung verbessern und molekulare Einblicke in die Pathogenese von IPAH liefern“, schrieben die Wissenschaftler.„Darüber hinaus versprechen diese Daten, dass diese molekularen Endophänotypen auf bestehende Therapien anwendbar sein könnten und einen alternativen Ansatz bieten könnten, um das individuelle Behandlungsansprechen bei PAH maßzuschneidern und zu bewerten“, fügten sie hinzu.