Dacomitinib, ein pan-EGFR-Hemmer, der erfolgreich bei einigen Formen des Lungenkrebs eingesetzt wird, überzeugte im Tierversuch gegen Gefäßumbau und PH.
www.sciencedirect.com/science/article/pi...919300950?via%3Dihub
Abstrakt
Die akkumulierten Beweise deuten darauf hin, dass der epidermale Wachstumsfaktor-Rezeptor (EGFR) eine Rolle bei der Progression der pulmonalen arteriellen Hypertonie (PAH) spielt. Klinisch zugelassene epidermale Wachstumsfaktorhemmer wie Gefitinib, Erlotinib und Lapatinib wurden für PAH untersucht. Keiner von ihnen war jedoch in der Lage, PAK zu dämpfen. Also untersuchten wir die Rolle von Dacomitinib, einem neuen Pan-EGFR-Inhibitor, bei der PAH. Erwachsene männliche Sprague-Dawley-Ratten wurden verwendet, um hypoxie- oder monokrotalininduzierte rechtsventrikuläre Remodellierungen sowie systolische Funktionen und Hämodynamik mittels Echokardiographie und einem Druckvolumen-Admittanzkatheter zu untersuchen. Morphometrische Analysen von Lungengefäßen und Druckvolumengefäßen wurden durchgeführt. Immunhistochemische Färbung, Durchflusszytometrie und Lebensfähigkeit sowie Migrationstests in der Kratzer- und Boyden-Kammer wurden verwendet, um die Rolle von Dacomitinib in den glatten Muskelzellen der Lungenarterie (PASMCs) zu identifizieren. Die Ergebnisse zeigten, dass Dacomitinib hat eine signifikante hemmende Wirkung auf die Verdickung der Medien, Adventielles Kollagen erhöht. Dacomitinib spielt auch eine wichtige Rolle bei der Dämpfung des Drucks der Lungenarterien und der rechtsventrikulären Hypertrophie. Zusätzlich hemmt Dacomitinib die hypoxieinduzierte Proliferation, Migration, Autophagie und Zellzyklusprogression durch PI3K-AKT-mTOR-Signalisierung in PASMCs. Unsere Studie zeigt, dass Dacomitinib die hypoxieinduzierte Zellzyklusprogression, Proliferation, Migration und Autophagie von PASMCs gehemmt hat, wodurch der pulmonale Gefäßumbau und die Entwicklung von PAH über den PI3K-AKT-mTOR-Signalweg abgeschwächt wurde. Insgesamt kann Dacomitinib als neues potenzielles Medikament zur Behandlung von PAH dienen.
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