Tacrolimus verb. Funktion und Struktur des Rechtenventrikels bei PH in Mäusen

www.atsjournals.org/doi/10.1165/rcmb.2020-0528OCImproving Right Ventricular Function by Increasing BMP Signaling with FK506 Deutsch: Die Verberbesserung der Rechtsherzfunktion durch Steigerung des BMP-Signalings mit FK506 (Tacrolimus)

Kurze EInleitung von mir:
In diesem Versuch wurde bei Mäusen die Pulmonalarterie bandagiert (verengt). Dadurch "sah" es für das Rechte Herz aus, wie Lungenhochdruck, da es gegen einen erhöhten Druck arbeiten musste. Allerdings blieb die Lunge dabei gesund, da auf ihr ja kein Druck oder zu hoher Fluss lastete.
Also veränderte sich das Herz zu einem sog. Cor Pulmonale wie bei einer PH, ohne dass jedoch die Lunge betroffen war (und das Experiment zu sehr beeinflussen würde, und man nicht wüsste, ob es in der Lunge oder im Herz wirkte..). 
Zusätzlich wurden Zellexperimente mit humanen Zellen durchgeführt. 

Hier der Abstract, übersetzt: 

"Die Funktion des rechten Ventrikels (RV) ist die wichtigste Determinante für das Überleben von Patienten mit pulmonaler arterieller Hypertonie (PAH). In präklinischen Modellen verbesserte die pharmakologische Aktivierung der BMP-Signalübertragung (bone morphogenetic protein) mit FK506 (Tacrolimus) die RV-Funktion durch Verringerung der RV-Nachlast. Die FK506-Therapie stabilisierte außerdem drei Patienten mit PAH im Endstadium. Ob FK506 direkte Auswirkungen auf den drucküberlasteten rechten Ventrikel hat, ist noch nicht bekannt. Wir stellten die Hypothese auf, dass die Erhöhung der kardialen BMP-Signalübertragung durch FK506 die Struktur und Funktion des rechten Ventrikels in einem Modell mit fester RV-Nachlast nach Pulmonalarterienbanding (PAB) verbessert. Die direkten kardialen Auswirkungen von FK506 auf die Mikrovaskulatur und die RV-Fibrose wurden nach chirurgischer PAB bei Wildtyp- und heterozygoten Bmpr2-Mäusen untersucht. Funktion und Belastung des RV wurden während der kontinuierlichen FK506-Infusion mittels kardialer Magnetresonanztomographie in Längsrichtung untersucht. Es wurde eine genetische Abstammungsanalyse von Endothelzellen (ECs) durchgeführt, um den Beitrag der ECs zur Fibrose zu bewerten. Molekulare mechanistische Studien wurden an menschlichen Herzfibroblasten und ECs durchgeführt. Bei Mäusen verstärkte eine geringe BMP-Signalisierung im rechten Ventrikel die PAB-induzierte RV-Fibrose. Die FK506-Therapie stellte die kardiale BMP-Signalisierung wieder her, reduzierte die RV-Fibrose in einer BMP-abhängigen Weise unabhängig von ihrer immunsuppressiven Wirkung, bewahrte die RV-Kapillarisierung und verbesserte die RV-Funktion und -Belastung im Zeitverlauf der Erkrankung. Die endotheliale mesenchymale Transition war ein seltenes Ereignis und trug nicht wesentlich zur kardialen Fibrose nach PAB bei. Mechanistisch gesehen benötigte FK506 ALK1 in humanen kardialen Fibroblasten als BMPR2 Co-Rezeptor, um die TGFβ1-induzierte Proliferation und Kollagenproduktion zu reduzieren. Unsere Studie zeigt, dass die Erhöhung der kardialen BMP-Signalisierung mit FK506 die RV-Struktur und -Funktion unabhängig von den zuvor beschriebenen positiven Effekten auf das pulmonale Gefäß-Remodeling verbessert.

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