Potenzielle orale Behandlung kehrt fortgeschrittene PAH bei Ratten um

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Studie zeigt: Potenzielle orale Behandlung kehrt fortgeschrittene PAH bei Ratten um

Ein oral verfügbares kleines Molekül, BI113823, konnte das Fortschreiten einer schweren, fortgeschrittenen pulmonalen arteriellen Hypertonie (PAH) in einem Rattenmodell erfolgreich umkehren, wie eine Studie zeigte.

Das experimentelle Medikament senkte den pulmonalen Blutdruck, reduzierte die Verdickung der Blutgefäße, unterdrückte Entzündungsreaktionen und verhinderte Rechtsherzversagen und Tod.

Diese Ergebnisse unterstützen die weitere Entwicklung dieser Therapie bei Menschen mit nachgewiesener PAH, so die Wissenschaftler.

Die Studie mit dem Titel "Reversal of pulmonary arterial hypertension and neointimal formation by kinin B1 receptor blockade" wurde in der Zeitschrift Respiratory Research veröffentlicht.

PAH ist gekennzeichnet durch eine Verdickung der Wände der Lungenarterien, der Blutgefäße, die das Blut vom Herzen zur Lunge transportieren. Dies schränkt den Blutfluss ein und erhöht den Blutdruck (Hypertonie), was zu Rechtsherzversagen führen kann.

Entzündungen sind ein auffälliges Merkmal der PAH, wobei Immunzellen und erhöhte entzündungsfördernde Signalproteine häufig in der Lunge von PAH-Patienten zu finden sind.

Kinine sind kurze Ketten von Aminosäuren, so genannte Peptide, die im Blutkreislauf vorkommen. Sie lösen eine Entzündung aus, indem sie an den Kininrezeptor B1 binden und diesen aktivieren. Dieser Rezeptor wird in der Regel nur in geringen Mengen produziert, sein Spiegel steigt jedoch nach Verletzungen oder der Einwirkung entzündungsfördernder Stoffe an.

Kürzlich wiesen Forscher der Chonbuk National University in Südkorea nach, dass die Menge der Kinin-B1-Rezeptoren in einem experimentellen Rattenmodell für PAH erhöht war und eine wesentliche Rolle bei der Entwicklung von PAH spielte.

Darüber hinaus zeigten sie, dass eine frühzeitige Behandlung mit BI113823, das Kinin-B1-Rezeptoren selektiv blockiert, die Lungenentzündung reduziert, die Verdickung der Lungenarterienwände (vaskuläres Remodeling) unterdrückt und die Entwicklung von PAH verhindert.

Da PAH häufig erst diagnostiziert wird, wenn die Krankheit bereits relativ weit fortgeschritten ist, wäre es hilfreich, ein Medikament zu finden, das eine bereits etablierte PAH wirksam aufhält oder rückgängig macht.

Dasselbe Forscherteam untersuchte nun die Wirksamkeit von BI113823 in einem Rattenmodell mit schwerer, fortgeschrittener PAH.

"In der vorliegenden Studie sollte untersucht werden, ob eine Behandlung mit dem oral verabreichten niedermolekularen, nicht peptidischen B1-Rezeptor-[Blocker] BI113823 eine bereits bestehende PAH und den Gefäßumbau retten und Rechtsherzversagen und Tod bei Ratten verhindern kann", schrieb das Team.

Zur Erstellung des Modells wurden die linken Lungen der Ratten chirurgisch entfernt. Eine Woche später wurden die Ratten mit Monocrotalin behandelt, das eine Schädigung der Lungenarterien und Bluthochdruck verursacht.

Drei Wochen, nachdem die Ratten eine schwere PAH entwickelt hatten, die durch Gefäßumbau und eine Vergrößerung des rechten Herzens gekennzeichnet war, wurden sie nach dem Zufallsprinzip entweder drei Wochen lang mit BI113823 oder mit einem Placebo behandelt.

Die Ergebnisse zeigten, dass eine späte Behandlung mit BI113823 das Fortschreiten der PAH umkehrte, den Übergang der PAH in eine Rechtsherzinsuffizienz verhinderte und das langfristige Überleben der Tiere verlängerte.

Im Vergleich zu Placebo senkte die BI113823-Therapie den pulmonalen arteriellen Blutdruck um 50 %, den Blutdruck in der rechten Herzkammer um 41 % und verbesserte den Herzindex, ein Maß für die Herzleistung, um 42 %.

Sechs Monate nach Auslösung der PAH starben neun der 13 (69 %) mit Placebo behandelten Tiere im Vergleich zu einem von acht (13 %) mit BI113823 behandelten Tieren.

Detaillierte Gewebeanalysen zeigten, dass die BI113823-Therapie krankheitsbedingte Veränderungen in der Lunge und im Herzen rückgängig machte, wobei die Dicke der Arterienwände um 41 % und die Werte für die Verstopfung der Blutgefäße deutlich abnahmen. Die BI113823-Therapie verhinderte auch das Fortschreiten der Fibrose (Vernarbung) in der Lunge und im rechten Herzen sowie die Marker für Fibrose.

Im Vergleich zu den Kontrolltieren verringerte BI113823 die Zahl der mit Entzündungen verbundenen Immunzellen und der pro-inflammatorischen Immunproteine in den Atemwegen der Ratten.

Die molekulare Analyse des Lungengewebes der Ratten zeigte, dass Kinin-B1-Rezeptoren bei gesunden Tieren nur in geringen Mengen produziert wurden, im mit Placebo behandelten PAH-Lungengewebe jedoch deutlich erhöht waren. Im Gegensatz dazu waren die B1-Rezeptorwerte nach der Behandlung mit BI113823 deutlich reduziert. Die Behandlung senkte auch die Krankheitsmarker im rechten Herzen.

"Diese Ergebnisse bestätigen, dass Kinin-B1-Rezeptoren eine wichtige Rolle bei der Entwicklung und dem Fortschreiten der pulmonalen Hypertonie spielen", schreiben die Forscher.

Weitere Experimente zeigten, dass BI113823 im Vergleich zu Placebo die Konzentrationen von Proteinen und Signalwegen, die mit PAH in Verbindung stehen, im Lungengewebe von Ratten signifikant senkte.

Schließlich spielt auch die Rekrutierung von Immunzellen, den Makrophagen, in der Lunge eine wichtige Rolle bei der Entwicklung von PAH. Mit BI113823 behandelte Makrophagen verringerten die Produktion von zwei entzündungsfördernden Immunproteinen, TNF-alpha und Interleukin-1-beta, nach einer induzierten Entzündung erheblich.

"Wir kommen zu dem Schluss, dass BI113823 das Fortschreiten des Gefäßumbaus umkehrt, die pulmonale arterielle Hypertonie verringert und Rechtsherzversagen und Tod verhindert", schreiben die Wissenschaftler. "Die schützenden Wirkungen von BI113823 werden durch die Hemmung der Makrophageninfiltration und die anschließende Verringerung der pro-inflammatorischen Mediatoren vermittelt.

"Dieses Schema bietet einen einzigartigen neuen Ansatz für eine entzündungshemmende und umgestaltende Therapie bei fortgeschrittener pulmonaler Hypertonie", fügten sie hinzu.

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