Der Mythos des stabilen PH Patienten

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Am J Manag Care. 2019;25:-S0

Die pulmonale arterielle Hypertonie (PAH) ist eine seltene, fortschreitende Erkrankung, die häufig zu Rechtsherzversagen und vorzeitigem Tod führt. Trotz des gestiegenen Bewusstseins und der in den letzten Jahrzehnten erweiterten Behandlungsmöglichkeiten ist die Langzeitprognose für Patienten mit PAH schlecht. In letzter Zeit hat sich der Schwerpunkt von einer zielgerichteten Therapie auf die Risikobewertung und das Erreichen eines Niedrigrisikostatus verlagert. Die Ergebnisse neuerer klinischer Studien deuten darauf hin, dass Patienten der Funktionsklasse II, die lange als stabil galten, nicht stabil sind. Daher ist eine häufige Beurteilung aller PAH-Patienten unerlässlich, um die Behandlung je nach Bedarf zu eskalieren und die klinischen Ergebnisse zu optimieren. Die Senkung des Mortalitätsrisikos, die Verhinderung des Fortschreitens der Krankheit und die Optimierung der Lebensqualität von PAH-Patienten sind von größter Bedeutung.Einleitung

Die pulmonal-arterielle Hypertonie (PAH) ist eine seltene, fortschreitende Erkrankung mit einer geschätzten Prävalenz von 10 bis 52 Fällen pro Million Menschen.1 PAH ist gekennzeichnet durch einen erhöhten pulmonalvaskulären Widerstand, einen erhöhten Druck in der Lungenarterie und eine rechtsventrikuläre Dysfunktion, die häufig zu Rechtsherzversagen, Morbidität und Mortalität führt.2 In den letzten zwei Jahrzehnten wurden bei der Behandlung von PAH-Patienten erhebliche Fortschritte erzielt, darunter mehrere neue pharmakologische Therapien. Dennoch kommt es bei den Patienten nach wie vor zu einem Fortschreiten der Erkrankung und einer hohen Inanspruchnahme von Gesundheitsressourcen.2-4

Das Bewusstsein, das Wissen über die Auswirkungen und die pharmakotherapeutischen Optionen haben sich erweitert, doch der Verlauf der PAH bleibt ungewiss. Einige Patienten können jahrzehntelang leben, andere sterben innerhalb weniger Monate nach der Diagnose, wieder andere scheinen sich gut zu erholen, um sich dann abrupt zu verschlechtern und zu sterben.5-7 Letztendlich bleibt die Langzeitprognose für PAH-Patienten schlecht, mit einer inakzeptabel hohen Sterblichkeitsrate von fast 40 % innerhalb von fünf Jahren.8 Daher kann die anhaltende klinische Stabilität von PAH-Patienten nicht gewährleistet werden, da selbst bei Patienten, die als "weniger schwer" gelten, die Krankheit fortschreiten und sterben kann. Da PAH bekanntermaßen eine fortschreitende Erkrankung ist, ist es wichtig, PAH-Patienten regelmäßig zu untersuchen, um ihre Behandlungsergebnisse zu optimieren und die Behandlung entsprechend der klinischen Indikation zu eskalieren.

Prognostische Indikatoren

In der Vergangenheit galt die Funktionsklasse (FC), ein Maß für den Schweregrad der Erkrankung, als der stärkste prognostische Indikator. Das FC-System der Weltgesundheitsorganisation (WHO) charakterisiert Patienten, indem es die Beeinträchtigung ihrer funktionellen Fähigkeiten (FC I-IV) anhand von Symptomen wie Dyspnoe, Müdigkeit, Brustschmerzen und Synkopen (in Ruhe oder bei Anstrengung) klassifiziert. 9 Die FC-Bewertung von PAH-Patienten wurde an das Klassifizierungssystem der New York Heart Association angepasst und erstmals auf dem zweiten World Symposium on Pulmonary Hypertension (WSPH) angenommen (Tabelle).9 Mithilfe einer einfachen Bewertung kann die FC bei der Diagnose und bei der Nachuntersuchung ermittelt werden, um die Wirkung von Therapien zu beurteilen, und sie gilt als Prädiktor für das Überleben von PAH-Patienten.10-12 Die Bedeutung dieser Klassifizierung wird dadurch gewürdigt, dass alle derzeit auf dem Markt befindlichen PAH-spezifischen Therapien die FC in ihre Indikations- und Gebrauchsanweisung aufnehmen.9 Heute, nach mehreren Expertentreffen im Anschluss an die WSPH, ist das Erreichen des FC I- oder FC II-Status nach wie vor ein wichtiges Ziel der PAH-Behandlung. Bei FC-II-Patienten kommt es jedoch immer noch zu einem Fortschreiten der Erkrankung und sogar zum Tod.13-15 Diese Patienten können nicht als stabil angesehen werden. Die Behauptung, ein Patient sei stabil, bedeutet, dass man eher die Vergangenheit als die Zukunft betrachtet. Außerdem ist der Begriff "stabil" in der aktuellen Literatur nicht klinisch definiert, und wir wissen nicht, wer der stabile Patient ist und wie er aussieht. Uns fehlt ein umfassendes Verständnis der Prädiktoren für die Verschlechterung des Gesundheitszustands, das eine bessere Phänotypisierung der Patienten und eine Abgrenzung des Risikos ermöglichen würde. Für die mangelnde Stabilität können mehrere Faktoren verantwortlich sein.

Patienten mit PAH sind eine heterogene Population mit unterschiedlichen Prognosen je nach Ätiologie. So haben beispielsweise Patienten mit PAH mit portaler Hypertension16 und Patienten mit Sklerodermie ein höheres Mortalitätsrisiko als Patienten mit idiopathischer PAH.17 Benza et al. fanden heraus, dass jede Bindegewebserkrankung (CTD) zu einem erhöhten Mortalitätsrisiko bei Patienten beitrug, die am Registry to Evaluate Early and Long-Term PAH Disease Management (REVEAL) teilnahmen, einem multizentrischen Beobachtungsregister in den USA, das demografische, klinische und Managementdaten von Patienten mit diagnostizierter PAH auswertete.5 Darüber hinaus verdeutlicht eine Studie von van de Veerdonk et al. die Gefahr einer Unterschätzung des Risikos einer Progression bei Patienten mit FC II zu FC III.18 In einer Kohorte von Patienten, bei denen es nach >5 Jahren klinischer Stabilität zu einer Krankheitsprogression kam, die zum Tod oder zu einer Lungentransplantation führte, wurde festgestellt, dass der Krankheitsprogression Veränderungen der Struktur und Funktion des rechten Ventrikels (RV) vorausgingen, jedoch keine Veränderungen der FC, der körperlichen Leistungsfähigkeit und der Hämodynamik, was darauf hindeutet, dass ein klinisch stabiles Profil die Entwicklung einer RV-Insuffizienz verschleiern kann.18

Eine wegweisende Analyse zeigte, dass ein PAH-bedingtes Morbiditätsereignis, das sowohl in der SERAPHIN- als auch in der GRIPHON-Studie definiert wurde, ein erhöhtes Mortalitätsrisiko voraussagte.19 Zu den Morbiditätsereignissen zählen die Vorhofseptostomie, die Lungentransplantation, der Beginn einer Behandlung mit intravenösen oder subkutanen Prostanoiden, die Verschlechterung der pulmonal-arteriellen Hypertonie, der Beginn einer Langzeit-Sauerstofftherapie oder die Notwendigkeit einer Lungentransplantation oder Ballonvorhofseptostomie.13,14,20 In der SERAPHIN-Studie hatten die Patienten mit einem Ereignis im Vergleich zu den Patienten ohne Morbiditätsereignis am 3-Monats-Zeitpunkt ein erhöhtes Sterberisiko (Hazard Ratio

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, 3,39; 95%; CI, 1,94-5,92). Die Ergebnisse der GRIPHON-Studie zeigten ein erhöhtes Sterblichkeitsrisiko bei Patienten mit einem früheren Morbiditätsereignis (HR, 4,48; 95% CI, 2,98-6,73) im Vergleich zu Patienten, die kein Morbiditätsereignis hatten. Analysen, die sowohl auf einem 6- als auch einem 12-Monats-Zeitpunkt basierten, zeigten ebenfalls ein erhöhtes Mortalitätsrisiko für Patienten, die ein morbides Ereignis erlebt hatten.19

In der REVEAL-Studie konnte gezeigt werden, dass Patienten mit neu oder früher diagnostizierter PAH, unabhängig von der PAH-Ätiologie, die sich von der FC III in die FC I/II verbessern konnten, bessere Überlebenschancen hatten als Patienten, die in der FC III verblieben.21 Es ist gut dokumentiert, dass Patienten in der FC I/II im Vergleich zur FC III/IV bessere Überlebensraten aufweisen.4

Obwohl Patienten mit FC I/II bessere Überlebensraten haben, ist bekannt, dass PAH-Patienten häufig mehrere Komorbiditäten aufweisen. In der REVEAL-Studie waren beispielsweise Bluthochdruck, klinische Depressionen, Diabetes, Adipositas (Body-Mass-Index ≥30 kg/m2), obstruktive Atemwegserkrankungen (OAD), Schlafapnoe und Schilddrüsenerkrankungen die häufigsten Begleiterkrankungen der Patienten. Patienten mit Adipositas oder OAD wiesen eine signifikant schlechtere BZ auf; diejenigen mit OAD oder Diabetes zeigten ein erhöhtes Mortalitätsrisiko im Vergleich zu den anderen Komorbiditäts-Untergruppen.22 In jüngerer Zeit zeigte das OPsumit USers Registry (OPUS) (NCT02126943), dass die häufigsten Komorbiditäten unter den Patienten (N = 1136) Bluthochdruck, Ödeme, Diabetes mellitus, Anämie, Anzeichen von Rechtsherzversagen, Autoimmunerkrankungen und Niereninsuffizienz waren.23

Retrospektive Studien haben ebenfalls gezeigt, dass Patienten mit PAH mehrere Begleiterkrankungen aufweisen. In einer Studie zur Kostenerstattung unter Verwendung der Pharmetrics Plus-Datenbank, die mehr als 150 Millionen US-Patienten erfasst, identifizierten Hill et al. 2623 Patienten, die mit Endothelin-Rezeptor-Antagonisten (ERA, n = 805) oder Phosphodiesterase-Typ-5-Hemmern (PDE-5i, n = 1818) behandelt wurden, und stellten fest, dass in der Gesamtkohorte zu den häufigsten Begleiterkrankungen Nierenversagen/Dialyse, angeborene Herzerkrankungen, Bindegewebserkrankungen, klinische Depressionen, Lebererkrankungen, systemischer Bluthochdruck, Diabetes und Fettleibigkeit gehörten.24 Anhand der OPTUM-Forschungsdatenbank, die mehr als 50 Millionen US-Patienten umfasst, identifizierten Hull et al. eine Kohorte von 1637 Patienten mit den Kodes 416.0 und 416.8 der Internationalen Klassifikation der Krankheiten, Neunte Revision, die eine PAH-spezifische Medikation beantragt hatten. Zu den häufigsten Begleiterkrankungen gehörten Herzerkrankungen, andere Erkrankungen der unteren Atemwege, Bluthochdruck, Erkrankungen der Arterien, Arteriolen und Kapillaren, Fettstoffwechselstörungen, Erkrankungen der Harnwege, chronisch obstruktive Lungenerkrankungen, CTD und Diabetes.25

PAH-Patienten bringen ihre gesamte medizinische Vorgeschichte mit und haben oft mehrere Begleiterkrankungen, die zu ihrer schlechten PAH-Prognose beitragen können. Darüber hinaus können diese Erkrankungen geringfügige Störungen, wie z. B. Erkrankungen der oberen Atemwege, verschlimmern und schwerwiegende Ereignisse, wie Lungenentzündungen und Operationen, verkomplizieren. So stellten Gaine und McLaughlin fest, dass PAH-Patienten "nie als wirklich stabil angesehen werden können".11

Aus wirtschaftlicher Sicht geht ein höherer BZ mit einer stärkeren Inanspruchnahme von Ressourcen des Gesundheitswesens einher, einschließlich häufigerer stationärer Aufenthalte, längerer Verweildauer, häufigerer Inanspruchnahme von Leistungen der Notaufnahme, höherer medizinischer Gesamtkosten und höherer Gesamtkosten. Dufour et al. wiesen nach, dass Patienten, die in die FC IV eingestuft wurden, im Vergleich zu FC II/III-Patienten mehr HKR in Anspruch nahmen und höhere Kosten verursachten.4 Überraschenderweise waren die Inanspruchnahme von HKR und die Kosten bei FC II- und FC III-Patienten ähnlich. Die Gründe hierfür sind unklar, aber dieses Ergebnis könnte auf die Komorbiditäten der Patienten oder die Verwendung zusätzlicher Kombinationstherapien zurückzuführen sein.

Randomisierte klinische Studien

Langfristige, ereignisgesteuerte Studien haben gezeigt, dass sich bei Patienten mit FC II eine deutliche Verbesserung einstellt, wenn eine zusätzliche Therapie eingesetzt wird. In der SERAPHIN-Studie waren 52,4 % der Patienten FC II-Patienten, und 64 % erhielten eine PAH-spezifische Begleittherapie.* Bei den Patienten, die eine Kombinationstherapie erhielten, sank das Risiko für den primären Endpunkt (zusammengesetzte Morbidität/Mortalität) um 38 %.14 In der GRIPHON-Studie waren 46 % der Patienten FC II-Patienten und 80 % erhielten eine PAH-spezifische Begleittherapie. Das Risiko für den primären Endpunkt Morbidität/Mortalität wurde insgesamt um 40 % gesenkt.13

Vier-Jahres-Daten aus der offenen Erweiterung der EARLY-Studie, die mit einer PAH-spezifischen Therapie bei WHO-Patienten mit FC II durchgeführt wurde, bestätigten, dass FC-II-Patienten eine schwere und oft tödlich verlaufende Krankheit haben können: "Eine Verschlechterung der PAH trat mit einer Rate von etwa 5 % pro Jahr auf, und die Sterblichkeit, die auf 15 % über einen Zeitraum von vier Jahren geschätzt wird, ist nach wie vor beträchtlich.26 Bestimmte Faktoren wurden als prädiktiv für den Tod von FC-II-Patienten identifiziert, darunter eine 6-Minuten-Gehstrecke (6MWD) von ≤437 m, eine PAH-Diagnose von <16 Monaten, eine gemischte venöse Sauerstoffsättigung von ≤68 %, hohe Werte des N-terminalen Prohormons des natriuretischen Hirnpeptids (NT-proBNP) und PAH-CTD. Es wurde der Schluss gezogen, dass Patienten mit diesen Risikofaktoren die Kliniker dazu veranlassen sollten, Behandlungsstrategien wie regelmäßigere Untersuchungen und aggressivere Behandlungen, einschließlich Kombinationstherapien, anzuwenden. Eine Sterblichkeitsrate von 15 % über einen Zeitraum von vier Jahren in einer leicht symptomatischen PAH-Population26 zeigt, dass weitere Forschung notwendig ist, und macht deutlich, dass FC-II-Patienten möglicherweise nicht stabil sind.

Behandlungsziele

Die Behandlungsziele haben sich mit dem Wunsch nach optimalen Langzeitergebnissen weiterentwickelt. Seit 2015 gibt es eine Verlagerung von einer zielgerichteten Therapie hin zu einem Ansatz der Risikobewertung mit dem Behandlungsziel, einen Niedrig-Risiko-Status zu erreichen.27 Das Erreichen eines Niedrig-Risiko-Status ist in der Regel mit einer FC II, einer guten körperlichen Belastbarkeit, einer guten Lebensqualität, einer guten RV-Funktion und einem geringen Mortalitätsrisiko verbunden.27 Die Leitlinien der European Society of Cardiology (ESC) und der European Respiratory Society (ERS) empfehlen, dass Patienten bei der Diagnose und bei der Nachsorge einer Risikostratifizierung anhand eines Multiparameter-Ansatzes unterzogen werden, der auf dem Risiko einer klinischen Verschlechterung und der 1-Jahres-Mortalität basiert. Diese Risikokategorien wurden als geringes Risiko (<5% Mortalitätsrisiko), mittleres Risiko (5%-10% Mortalitätsrisiko) und hohes Risiko (>10% Mortalitätsrisiko) beschrieben. Zu den verschiedenen Faktoren, die die Prognose bestimmen, gehören klinische Anzeichen einer Rechtsherzinsuffizienz, das Fortschreiten der Symptome, Synkopen, WHO FC, 6MWD, kardiopulmonale Belastungstests, NT-proBNP/BNP, Bildgebung und Hämodynamik. (Für weitere Einzelheiten siehe ESC/ERS-Leitlinien 2015). Die Behandlung richtet sich dann nach der bewerteten Risikokategorie des Patienten. Eine regelmäßige Bewertung wird "dringend empfohlen", um eine klinische Verschlechterung zu erkennen und die Therapie rasch zu eskalieren, wenn dies klinisch angezeigt ist, um die Behandlungsziele zu erreichen und den Niedrigrisikostatus zu erhalten oder wiederherzustellen.27

Das Ziel, einen Niedrigrisikostatus zu erreichen, wurde in Studien von drei Registern validiert: dem Comparative Prospective Registry of Newly Initiated Therapies for Pulmonary Hypertension (COMPERA), dem französischen PAH-Register und dem schwedischen PAH-Register (SPHAR). In jeder dieser Studien wurde eine verkürzte Version der ESC/ERS-Multiparameter-Risikobewertung verwendet.

Boucly et al. führten eine Studie an Patienten mit idiopathischer, vererbbarer und medikamentös induzierter PAH aus dem französischen PAH-Register durch, um den Zusammenhang zwischen der Langzeitprognose und dem Erreichen von Niedrigrisikokriterien innerhalb eines Jahres nach der Diagnose zu ermitteln.28 Die Patientenkohorte wurde anhand von Niedrigrisikokriterien bewertet, zu denen die Einstufungen FC I oder II, 6MWD >440 m, rechtsatrialer Druck (RAP) <8 mm Hg und Herzindex (CI) ≥2,5 L/min/m2 gehörten. Die Studie umfasste 1017 Patienten mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von 34 Monaten. Die Anzahl der bei der Diagnose und bei der ersten Reevaluierung vorliegenden Niedrigrisikokriterien waren prädiktiv für das Risiko eines Todes oder einer Lungentransplantation (beide P <.001). Für die Untergruppe (n = 603) der Patienten mit BNP oder NT-proBNP sagten 3 nichtinvasive Kriterien (FC, 6MWD und BNP/NT-proBNP) bei der ersten Reevaluation ebenfalls prognostische Gruppen voraus (P <.001). Unter Verwendung dieser Untergruppe von Parametern sagten die ESC/ERS-Low-Risk-Kriterien also das transplantationsfreie Überleben von PAH-Patienten voraus.

In einem zweiten Register arbeiteten Hoeper et al. mit neu diagnostizierten Patienten, die in das COMPERA-Register aufgenommen wurden, und verwendeten eine verkürzte Strategie zur Risikobewertung aus den ESC/ERS-Leitlinien, um die Daten von 1588 Patienten zu analysieren.27,29 Zu den Variablen gehörten WHO FC, 6MWD, BNP/NT-proBNP, RAP, CI und gemischtvenöse Sauerstoffsättigung. Ein Jahr nach der Diagnose betrug die Sterblichkeitsrate 2,8 % in der Niedrigrisikokohorte, 9,9 % in der Kohorte mit mittlerem Risiko und 21,2 % in der Hochrisikokohorte. Diese Risikobewertungsstrategie erwies sich sowohl bei der Nachuntersuchung als auch in wichtigen Untergruppen von PAH-Patienten als wirksam. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass die Risikobewertung anhand mehrerer Risikofaktoren, eine verkürzte Version der europäischen PAH-Leitlinien, die Mortalität von PAH-Patienten genau vorhersagte.27

Kylhammar et al. schließlich nutzten PAH-Patienten aus dem SPHAR-Register, um den Nutzen eines niedrigen Risikoprofils zu validieren.30 Es wurden PAH-Patienten (N = 530) eingeschlossen, wobei bei 383 Patienten eine Nachuntersuchung nach einem Median von 4 Monaten durchgeführt wurde. Die Patienten wurden in Gruppen mit niedrigem, mittlerem und hohem Risiko eingeteilt. Der Nutzen des Erreichens des Niedrigrisikostatus wurde sowohl zu Beginn als auch bei der Nachuntersuchung geschätzt. Das Überleben war bei Patienten mit einem höheren Anteil an niedrigen Risikofaktoren besser (P <.001). Bei separater Analyse unterschieden sich die Ergebnisse für Patienten mit PAH im Alter von >65 Jahren nicht von denen für Patienten mit idiopathischer oder CTD-assoziierter PAH. Patienten in der Gruppe mit niedrigem Risiko hatten bei der Nachbeobachtung ein geringeres Sterberisiko (HR, 0,2; 95% CI, 0,1-0,4) in der multivariablen Analyse (bereinigt um Geschlecht, Alter und Untergruppe der PAH) im Vergleich zu Patienten in der Gruppe mit mittlerem und hohem Risiko. Auch diese Ergebnisse legen nahe, dass eine umfassende Multiparameter-Risikobewertung mit dem Ziel, einen niedrigen Risikostatus zu erreichen, sinnvoll ist.30

Das Konzept der Risikobewertung mit Hilfe eines systematischen Instruments ist bei PAH nicht neu. Der REVEAL-Risikoscore-Rechner wurde auf der Grundlage des REVEAL-Registers entwickelt.5 Benza et al. nutzten bereits bekannte und neu bestätigte prognostische PAH-Erkenntnisse, um eine kohärente Vorhersageformel zu entwickeln, die jeden Faktor im multivariaten Modell gewichtet und seine Relevanz im Zusammenhang mit den anderen Variablen bestimmt.5 Das multivariate Modell bietet eine bessere Risikostratifizierung als die einzelnen Variablen. Obwohl FC, 6MWD und BNP einen höheren prognostischen Wert haben als die vorherige Gleichung der National Institutes of Health, bieten sie eine geringere Trennschärfe als die vollständige prognostische Gleichung.

Interessanterweise weisen FC-II-Patienten bei einer systematischen Risikobewertung möglicherweise nicht nur Qualitäten in einer Risikokategorie auf, sondern können Risikoparameter in mehreren Kategorien aufweisen. Es ist unbedingt erforderlich, dass alle Patienten, einschließlich derer, die als geringes Risiko eingestuft werden, regelmäßig untersucht werden, um sicherzustellen, dass Veränderungen bei einzelnen Parametern so früh wie möglich erkannt werden. Jeder Parameter, der von einem niedrigen auf ein mittleres Risiko umgestuft wird, sollte den Verdacht des Arztes wecken und ihn veranlassen, eine Eskalation der Behandlung in Betracht zu ziehen.11

Bewertung und Therapieeskalation

Da der Niedrigrisikostatus das anerkannte Behandlungsziel ist, dürfen die Leistungserbringer nicht selbstgefällig werden, wenn sie ihre PAH-Patienten regelmäßig systematisch untersuchen. Da das Sterberisiko bei Patienten mit FC II höher ist, geht das Behandlungsziel über das einfache Erreichen des FC I- oder II-Status hinaus, wie früher angenommen wurde; vielmehr besteht das Ziel darin, den Patienten in eine niedrigere Kategorie zu bringen. Dies kann bedeuten, dass der Patient von einer mittleren in eine niedrige Risikokategorie übergeht oder, wenn er bereits ein niedriges Risiko hat, mehr Parameter in der niedrigen Risikokategorie erreicht. Es sei noch einmal darauf hingewiesen, dass ein Patient zwar in die Niedrigrisikokategorie eingestuft werden kann, die pathologischen Veränderungen im pulmonalen Gefäßsystem und im RV jedoch fortbestehen können; daher kann es irreführend sein, einen Patienten als "stabil" zu bezeichnen. Bei Patienten aller Risikokategorien ist es von entscheidender Bedeutung, dass häufige, regelmäßige und systematische Untersuchungen durchgeführt werden, um Veränderungen einzelner Risikoparameter oder Risikokorridore zu erfassen und eine frühzeitige Therapieeskalation für eine Zweifach- oder sogar Dreifach-Kombinationstherapie zu ermöglichen.11

Kombinationstherapien - initial oder sequentiell -, die auf mehrere pathologische Signalwege abzielen, sind im ESC/ERS-Behandlungsalgorithmus 2015 enthalten und werden häufig als Behandlungsstandard angesehen.27 In randomisierten klinischen Studien wurde gezeigt, dass Doppel- und Dreifach-Kombinationstherapien die Langzeitergebnisse verbessern.13,14,31

Die häufigste Doppeltherapie besteht aus einem ERA und einem PDE-5i. In den SERAPHIN- und AMBITION-Studien wurde gezeigt, dass eine sequenzielle bzw. initiale duale Therapie die Langzeitergebnisse verbessert. Bei der AMBITION-Studie handelte es sich um eine Behandlungsstrategie-Studie, in der eine initiale Kombinationstherapie mit Tadalafil und Ambrisentan mit einer Monotherapie mit einem der beiden Medikamente verglichen wurde; alle Medikamente wurden einmal täglich verabreicht.** Eine initiale Kombinationstherapie verringerte das Risiko eines klinischen Versagens um etwa 50 % bei einer Untergruppe neu diagnostizierter, nicht behandlungsbedürftiger Patienten ohne drei oder mehr Begleiterkrankungen, die als Hochrisikopatienten für eine Herzinsuffizienz mit erhaltener Auswurffraktion galten.31 In der SERAPHIN-Studie befanden sich zum Zeitpunkt der Randomisierung etwa 64 % der Patienten in der Hintergrundtherapie (von denen mehr als 90 % ein PDE-5i erhielten). Bei allen Patienten verringerte Macitentan das Risiko eines ersten Morbiditäts-/Mortalitätsereignisses um 45 %, und bei den Patienten, die eine Hintergrundtherapie erhielten, verringerte die zusätzliche Gabe von Macitentan das Risiko eines Morbiditäts-/Mortalitätsereignisses um 38 % im Vergleich zu Placebo.13 In einer Post-hoc-Evaluierung neu diagnostizierter, therapienaiver Patienten, die Macitentan erhielten, verringerte die Monotherapie das Risiko eines Morbiditäts-/Mortalitätsereignisses um 60 % gegenüber Placebo.20

Die langfristige, ereignisgesteuerte GRIPHON-Studie ist die größte und einzige abgeschlossene randomisierte kontrollierte Studie, die eine Dreifach-Kombinationstherapie zuließ.14 Von den 1156 eingeschlossenen Patienten wurden etwa 46 % als FC II und fast 53 % als FC III eingestuft. Die Patienten wurden eingeschlossen, wenn sie keine PAH-Behandlung erhielten oder wenn sie eine stabile Dosis eines ERA, PDE-5i oder beides einnahmen. Bei allen Selexipag-Patienten kam es im Vergleich zu Placebo zu einer 40-prozentigen Verringerung der ersten Morbiditäts-/Mortalitätsereignisse. Die Wirkung von Selexipag auf den primären Endpunkt war bei Patienten, die zu Studienbeginn keine PAH-Behandlung erhielten, im Vergleich zu Patienten, die eine Kombination aus zwei Therapien erhielten, und bei Patienten, die als FC II eingestuft waren, im Vergleich zu Patienten, die als FC III eingestuft waren, ähnlich.14

Da es sich bei der PAH um eine fortschreitende Erkrankung handelt, scheint die Einleitung einer Kombinationstherapie unumgänglich zu sein. Es gibt jedoch keine Hinweise darauf, ob eine initiale oder eine sequenzielle Kombinationstherapie wirksamer ist. Dennoch bleiben Fragen hinsichtlich des Nutzens einer Monotherapie offen. Der ESC/ERS-Algorithmus ermöglicht es den Ärzten, bei Patienten mit niedrigem oder mittlerem Risiko zwischen einer anfänglichen Monotherapie und einer anfänglichen Kombinationstherapie zu wählen. Die SERAPHIN-Studie mit einer 55%igen Risikoreduktion für das erste Morbiditäts-/Mortalitätsereignis bei Patienten, die keine Hintergrundtherapie erhielten, unterstützt die Rolle von Macitentan in der Monotherapie. Obwohl die Monotherapie bei einigen Patienten mit niedrigem Risiko eine Rolle spielen kann, ist es wichtig, diese Patienten genau zu überwachen und eine Kombinationstherapie einzuleiten, sobald sie klinisch sinnvoll ist. In den meisten Fällen umfasst die Kombinationstherapie ein ERA und ein PDE-5i oder einen löslichen Guanylatzyklasestimulator, entweder als Initialtherapie oder als sequentielle Therapie. Die laufende TRITON-Studie (NCT02558231) wird nach ihrem Abschluss die Wirksamkeit und Sicherheit einer initialen oralen Dreifach- gegenüber einer initialen oralen Zweifach-Kombinationstherapie bei Patienten mit neu diagnostizierter PAH untersuchen.32

PAH ist nach wie vor eine tödliche Krankheit, für die es keine Heilung gibt. Unser Ziel ist es, das Sterberisiko zu senken, das Fortschreiten der Krankheit zu verhindern und die Lebensqualität der Patienten zu optimieren. Wenn wir davon ausgehen, dass der FC-II-Patient stabil ist, geht dies zu Lasten des Patienten. Tatsächlich gibt es möglicherweise keinen stabilen PAH-Patienten. Daher muss das Behandlungsteam einen gesunden Verdachtsindex aufrechterhalten und rechtzeitig und angemessen eingreifen.

Übersetzung mit DeepL, ohne Gewähr