Halofuginon - ein vielversprechendes Medikament für PH?

doi.org/10.1111/bph.15442

Titel: Halofuginone, a promising drug for treatment of pulmonary hypertension

Abstact übersetzt: 

"Hintergrund und Zweck
Halofuginon ist ein Febrifuginderivat, das ursprünglich aus dem traditionellen chinesischen Kraut Chang Shan isoliert wurde und antihypertrophe, antifibrotische und antiproliferative Wirkungen aufweist. Wir wollten untersuchen, ob Halofuginon eine pulmonale Vasodilatation induziert und die durch chronische Hypoxie induzierte pulmonale Hypertonie (HPH) abschwächt.

Experimenteller Ansatz
Es wurden Patch-Clamp-Experimente durchgeführt, um die Aktivität von spannungsabhängigen Ca2+-Kanälen (VDCCs) in glatten Muskelzellen der Lungenarterie (PASMCs) zu untersuchen. Zur Messung der intrazellulären Ca2+-Konzentration in PASMCs wurde die digitale Fluoreszenzmikroskopie eingesetzt. Isolierte perfundierte und beatmete Mäuselungen wurden zur Messung des Lungenarteriendrucks (PAP) verwendet. Mäuse, die 4 Wochen lang einer Hypoxie (10 % O2) ausgesetzt waren, wurden als Modell für HPH für In-vivo-Experimente verwendet.

Schlüsselergebnisse
Halofuginon erhöhte spannungsabhängige K+ (Kv)-Ströme in PASMCs und K+-Ströme durch KCNA5-Kanäle in HEK-Zellen, die mit dem KCNA5-Gen transfiziert waren. HF (0,03-1 μM) hemmte den rezeptorgesteuerten Ca2+-Eintrag in HEK-Zellen, die mit dem Gen für den Calcium-Rezeptor transfiziert waren, und dämpfte den speichergesteuerten Ca2+-Eintrag in PASMCs. Die akute (3-5 min) intrapulmonale Verabreichung von Halofuginon hemmte signifikant und reversibel die durch alveoläre Hypoxie induzierte pulmonale Vasokonstriktion dosisabhängig (0,1-10 μM). Die intraperitoneale Verabreichung von Halofuginon (0,3 mg-kg-1, 2 Wochen lang) kehrte die etablierte PH bei Mäusen teilweise um.

Schlussfolgerungen und Implikationen:
Halofuginon ist ein potenter pulmonaler Vasodilatator, der Kv-Kanäle aktiviert und VDCC sowie rezeptor- und speichergesteuerte Ca2+-Kanäle in PASMCs blockiert. Die therapeutische Wirkung von Halofuginon bei experimenteller PH ist wahrscheinlich auf die Kombination seiner gefäßerweiternden Wirkung über die Hemmung der Erregungs-Kontraktions-Kopplung und seiner antiproliferativen Wirkung über die Hemmung des PI3K/Akt/mTOR-Signalwegs zurückzuführen.
"
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ACHTUNG: Aktuell noch absolute Grundlageforschung.