Krankheitsorientierte Behandlung verbessert die kognitive Funktion bei präk. PH

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Krankheitsorientierte Behandlung verbessert die kognitive Funktion bei Patienten mit präkapillärer pulmonaler Hypertonie
Somaini G.a - Stamm A.a - Müller-Mottet S.a - Hasler E.a - Keusch S.a - Hildenbrand F.F.a - Furian M.a - Speich R.b - Bloch K.E.a, c - Ulrich S.a, c

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Korrespondierender Autor

Schlüsselwörter: Chronische thromboembolische pulmonale HypertonieKognitive FunktionZerebrale GewebeoxygenierungNahinfrarotspektroskopiePulmonale HypertoniePulmonale arterielle Hypertonie
Respiration 2015;90:376-383
doi.org/10.1159/000439227

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Zusammenfassung

Hintergrund: Patienten mit pulmonaler Hypertonie (PH) können unter kognitiven Defiziten leiden, die möglicherweise mit einer verminderten Sauerstoffversorgung und zerebralen Gewebeoxygenierung (CTO) zusammenhängen. Zielsetzung: Es sollte die Hypothese untersucht werden, dass sich die kognitive Funktion unter Therapie verbessert, zusammen mit einer verbesserten CTO. Methoden: Bei zwanzig inzidenten Patienten mit arterieller oder chronisch thromboembolischer PH wurde die CTO mittels Nahinfrarotspektroskopie während einer diagnostischen Rechtsherzkatheteruntersuchung überwacht. Kognitive Tests [Trail-Making-Tests (TMTs), Victoria-Stroop-Tests und der Fünf-Punkte-Test (5PT)], der 6-Minuten-Gehtest (6MWD), die New York Heart Association (NYHA)-Klasse und die gesundheitsbezogene Lebensqualität (HRQoL) wurden beurteilt und nach 3 Monaten krankheitsbezogener Medikation wiederholt. Ergebnisse: Zu Beginn der Studie hatten 45 % der PH-Patienten kognitive Defizite. Nach 3 Monaten hatten sich die Patienten beim TMT A und beim Stroop-2-Test verbessert [37 s (27; 55) versus 30 s (24; 42), p < 0,05, und 18 s (16; 22) versus 16 s (15; 20), p < 0,01], während die CTO unverändert blieb. Arterielle Sauerstoffsättigung, NYHA-Klasse, 6MWD und HRQoL hatten sich ebenfalls verbessert. Die Baseline-CTO war der stärkste Prädiktor für die kognitive Funktion, auch in der multivariaten Analyse mit Alter, 6MWD und HRQoL. Verbesserungen der kognitiven Funktion waren nicht mit Veränderungen der CTO assoziiert. Schlussfolgerungen: Bei Patienten mit PH führte eine 3-monatige krankheitsorientierte Medikation zu einer besseren kognitiven Funktion. Obwohl die CTO der stärkste Prädiktor für die kognitive Funktion bei Studienbeginn war, änderte sie sich während der zielgerichteten Therapie nicht. Die Ergebnisse dieser Pilotstudie sollten in einer adäquat gepowerten kontrollierten Studie bestätigt werden.

© 2015 S. Karger AG, Basel
Einleitung

Die präkapilläre pulmonale Hypertonie (PH) ist definiert durch einen mittleren pulmonalarteriellen Druck von ≥25 mm Hg, zusammen mit einem pulmonalarteriellen Keildruck von ≤15 mm Hg [1].

PH führt zu Müdigkeit und verminderter Belastbarkeit und kann mit kognitiven Defiziten assoziiert sein [2]. Nur eine Studie hat bisher die kognitive Funktion bei Patienten mit pulmonal-arterieller Hypertonie (PAH) untersucht [2]. Kognitive Defizite wurden bei mehr als der Hälfte der PAH-Patienten festgestellt und präsentierten sich hauptsächlich als Verschlechterung des verbalen Lernens, verzögertes verbales Gedächtnis, reduzierte Exekutivfunktion und fehlende feinmotorische Leistungen. Eine Verschlechterung der kognitiven Funktion kann auch mit einer verminderten gesundheitsbezogenen Lebensqualität (HRQoL) einhergehen, die ihrerseits bekanntermaßen mit dem Fortschreiten der Erkrankung assoziiert ist [3,4,5,6].

PH führt zu einer Hypoxämie, hauptsächlich aufgrund eines reduzierten Herzzeitvolumens und einer verminderten gemischtvenösen Sauerstoffsättigung (SmvO2), insbesondere bei körperlicher Anstrengung [7], aber es ist wenig über die zerebrale Gewebeoxygenierung (CTO) bekannt. Bei gesunden und erkrankten Erwachsenen wurde gezeigt, dass eine niedrigere CTO mit einer beeinträchtigten kognitiven Funktion korreliert [8,9,10,11]. Das Gehirn ist ein Schlüsselfaktor für die Belastungslimitierung bei gesunden Menschen, und dies könnte insbesondere für Patienten mit kardiorespiratorischen Erkrankungen gelten, bei denen ein zentraler Limitierungsmechanismus die Organe vor schwerer belastungsinduzierter Hypoxie schützt [12,13,14,15]. In Übereinstimmung damit haben wir kürzlich gezeigt, dass PH-Patienten eine reduzierte CTO während der Belastung haben und dass die CTO durch eine akute pulmonale Vasodilatation mit Stickstoffoxid oder zusätzlichem Sauerstoff verbessert werden kann [13]. Es ist jedoch nicht bekannt, ob diese günstigen Effekte nach einer langfristigen pulmonalen Vasodilatation mit PH-gezielten Therapien erhalten bleiben.

Daher war es unser Ziel, die kognitive Funktion bei neu diagnostizierten Patienten mit PAH oder inoperabler chronisch thromboembolischer PH zu Beginn und nach 3 Monaten krankheitsorientierter medizinischer Behandlung zu untersuchen. Ein weiteres Ziel war es, festzustellen, ob die kognitive Funktion möglicherweise mit der CTO zusammenhängt, und ihre Beziehung zur Funktions- und Belastungsfähigkeit, zur arteriellen Oxygenierung und zur HRQoL zu untersuchen [1,16].
Methoden

Patienten

Es handelt sich um eine Single-Centre-Studie, die am Universitätsspital Zürich zwischen Juni 2011 und Oktober 2014 durchgeführt wurde. Patienten mit PAH oder chronisch thromboembolischer PH, die für eine diagnostische Rechtsherzkatheteruntersuchung (RHC) vorgesehen waren und geplante Nachuntersuchungen (FU) hatten, wurden nach schriftlicher, informierter Zustimmung eingeschlossen. Ein Teil der Patienten hatte an einer früheren Studie teilgenommen, in der die Auswirkungen einer akuten vasodilatatorischen Therapie, von zusätzlichem Sauerstoff und Bewegung auf die CTO und den Blutfluss während der RHC untersucht wurden [13]. Die Studie wurde vom Ethics Review Board des Kantons Zürich genehmigt und registriert (Clinicaltrials.gov, NCT01463514).

Studienbeurteilungen

Demografische Daten, Anamnese, New York Heart Association (NYHA) Funktionsklasse und HRQoL - Minnesota Living with Heart Failure Questionnaire (MLHFQ) und Cambridge Pulmonary Hypertension Outcome Review (CAMPHOR) [3,17] - wurden erfasst. Der 6-Minuten-Gehtest (6MWD) wurde gemäß den Richtlinien [18] durchgeführt. Die Herzfrequenz, der systolische und diastolische Blutdruck sowie die arterielle Sauerstoffsättigung (SaO2) wurden vor und am Ende des 6MWD-Tests gemessen.

Zu Beginn der Studie wurden ein Mini Mental State Examination (MMSE) und ein Uhrentest durchgeführt und der Bildungsstand der Patienten ermittelt. Die Patienten wurden bei Studienbeginn und bei der FU nach 3 Monaten kognitiven Tests unterzogen, einschließlich der Trail Making Tests (TMTs) A und B, die validierte Instrumente zur Messung der Verarbeitungsgeschwindigkeit (Teil A) und der exekutiven Funktion (Teil sind [19,20]. Die Stroop-Tests gelten als Maß für die kognitive Flexibilität und Kontrolle sowie für die exekutive Funktion [21]. Der Fünf-Punkte-Test (5PT) [22] wird zur Untersuchung der figuralen Geläufigkeit eingesetzt. Alle drei sind weithin akzeptierte Instrumente für kognitive Tests. Für den TMT A und B haben wir normative Daten einer Schweizer Stichprobe verwendet, die nach Alter und Geschlecht stratifiziert und für den Bildungsgrad korrigiert wurden [19,20]. Für den Stroop-Test und den 5PT verwendeten wir alters- und bildungsstratifizierte normative Daten, die in Nordamerika bzw. Deutschland erhoben wurden [21,22]. Ein abnormales Ergebnis in den kognitiven Tests wurde definiert als ein Ergebnis, das um mehr als 2 Standardabweichungen (SD) von den mittleren normativen Daten abweicht.

Bei allen Patienten wurde eine Standard-RHC durchgeführt, einschließlich der Messung der Herzfrequenz, des mittleren arteriellen und pulmonalarteriellen Drucks, des Pulmonalarterienkeildrucks und des rechten Vorhofdrucks. Das Herzzeitvolumen wurde kontinuierlich mittels Thermodilution (Vigilance II, Edwards Lifesciences, Irvine, Calif., USA) gemessen. Der systemische und pulmonale Gefäßwiderstand sowie der kardiale Index (Herzzeitvolumen dividiert durch Körperoberfläche) wurden berechnet.

Blutanalyse und Oximetrie

Während der Katheterisierung wurden die arteriellen und gemischtvenösen Blutgase sofort analysiert (Sauerstoffsättigung in Ruhe, arterieller pH-Wert, arterieller Partialdruck von Sauerstoff und Kohlendioxid), und die arterielle Blutgasanalyse wurde nach 3 Monaten FU wiederholt (ABL 90 FLEX Blutgasanalysator, Radiometer GmbH). NT-pro-BNP und hochsensibles C-reaktives Protein wurden in venösen Blutproben im zentralen Krankenhauslabor mittels ELISA zu Studienbeginn und nach 3 Monaten bestimmt.

Zerebrale und muskuläre Gewebeoxygenierung durch Nah-Infrarot-Spektroskopie

Die zerebrale und die Quadrizeps-Muskelgewebe-Oxygenierung (QMTO) wurden mittels Nah-Infrarot-Spektroskopie (NIRS; INVOS, Somanetics Corporation, Troy, Mich., USA) in Rückenlage nach mindestens 10 min Ruhe aufgezeichnet und über die folgenden 10 min Ruhe am Tag der RHC und nach 3 Monaten FU gemittelt. Zwei optische Sensoren (Optoden) wurden auf der linken und rechten Stirn über dem Sinus frontalis und bilateral über dem Vastus medialis der Quadrizepsmuskeln angebracht. CTO und QMTO wurden in 6-Sekunden-Intervallen gemessen. Die NIRS-Daten von der linken und rechten Körperstelle wurden analysiert, und das Signal mit dem gemittelten höchsten Wert wurde für die endgültige Analyse genommen.
Statistik

SPSS 22 (SPSS Inc., Chicago, Ill., USA) und Excel (Microsoft Office-Paket) wurden für statistische Analysen verwendet. Die Daten wurden aufgrund der geringen Stichprobengröße und der meist nicht-normalen Verteilungen durch Mediane (Quartile) zusammengefasst. Veränderungen vom Ausgangswert bis zur FU wurden mit dem Wilcoxon-Test für übereinstimmende Paare ausgewertet. Pearson's Korrelation und schrittweise multiple Regression wurden für uni- und multivariate Analysen verwendet. Es wurden 3 verschiedene kognitive Tests mit insgesamt 11 Parametern und 2 verschiedene HRQoL-Tests mit 6 Parametern verwendet. Da die jeweiligen kognitiven und HRQoL-Parameter interkorreliert waren, wurden die Parameter mittels Dimensionsreduktion in je eine neue Komponente für Kognition und HRQoL bei Baseline und FU überführt. Für die statistische Signifikanz wurde ein p-Wert <0,05 angenommen.
Ergebnisse
Patienten

Von den 51 Probanden, die sich einer RHC mit NIRS-Bewertung unterzogen, waren 20 Patienten neu mit PH diagnostiziert und hatten eine medizinische Therapie (Abb. 1). Die Charakteristika sind in Tabelle 1 dargestellt. Die PH-bezogene Behandlung während der 3 Monate der FU bestand aus Endothelin-Rezeptor-Antagonisten (n = 13), Phosphodiesterase-5-Hemmern (n = 4), löslichen Guanylatcyclase-Stimulatoren (n = 3) oder Kalziumkanalblockern (n = 1). Ein Patient erhielt eine Kombinationstherapie.


Patienten

Von den 51 Probanden, die sich einer RHC mit NIRS-Bewertung unterzogen, wurden 20 Patienten neu mit PH diagnostiziert und hatten eine medizinische Therapie (Abb. 1). Die Charakteristika sind in Tabelle 1 dargestellt. Die PH-bezogene Behandlung während der 3 Monate der FU bestand aus Endothelin-Rezeptor-Antagonisten (n = 13), Phosphodiesterase-5-Hemmern (n = 4), löslichen Guanylatcyclase-Stimulatoren (n = 3) oder Kalziumkanalblockern (n = 1). Ein Patient erhielt eine Kombinationstherapie.

Tabelle 1

Baseline-Charakteristika
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Abb. 1

Flussdiagramm der in die Studie aufgenommenen und analysierten Patienten, bei denen eine RHC geplant war.
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Kognitive Tests zu Studienbeginn

Bei Studienbeginn hatten 2 (4 %) Patienten einen pathologischen TMT, 5 (25 %) hatten einen abnormalen Stroop-Test (1, 2 oder 3) und 9 (45 %) hatten einen abnormalen 5PT (Abb. 2).

Abb. 2

Die Prozentsätze der PH-Patienten mit abnormalen kognitiven Testergebnissen im Vergleich zur Standardpopulation sind zu Beginn und nach 3 Monaten krankheitsbezogener Therapien dargestellt.
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Veränderung mit krankheitsorientierter Therapie

Nach 3 Monaten FU normalisierten bei Patienten mit neu eingeführter krankheitsorientierter medikamentöser Behandlung 3 Patienten ihren Stroop-2-Test, 2 ihren Stroop-3-Test und 3 ihren 5PT bei unveränderten anderen kognitiven Tests (Abb. 2). Die Scores des TMT A und des Stroop 2-Tests verbesserten sich (Tabelle 2). Es gab keine Veränderung der CTO oder QMTO nach 3 Monaten krankheitsbezogener Therapie trotz der verbesserten Blutoxygenierung (Tabelle 2). NYHA-Klasse, 6MWD, arterielle und periphere Sauerstoffsättigung und Sauerstoffpartialdruck verbesserten sich (Tabelle 2). Die HRQoL-Domänen zeigten verbesserte Skalen im CAMPHOR-Symptom-Score und in der MLHFQ Physical Scale. Unter den Parametern mit signifikanten Veränderungen betrug die berechnete Effektgröße (mittlere Veränderung dividiert durch SD des Ausgangswertes) 0,36 für die CAMPHOR-Symptomskala, 0,35 und 0,16 für die TMT A- und Stroop 2-Testzeit und 0,13 für den 6MWD-Test.

Tabelle 2

Veränderungen nach 3 Monaten
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Prädiktoren der kognitiven Funktion, körperlichen Leistungsfähigkeit und HRQoL

Die Regressionsanalyse mit der kognitiven Funktion bei Studienbeginn und bei FU als abhängige Faktoren zeigte, dass die CTO bei Studienbeginn und der 6MWD-Test in multivariaten Modellen unabhängige Prädiktoren blieben (Tabelle 3). Das Bildungsniveau, gemessen in Jahren, korrelierte nur mit dem TMT B-Score zu Studienbeginn (R = -0,512, p = 0,021) und der Anzahl der Fehler im Stroop-3-Test (R = -0,499, p = 0,025).

Tabelle 3

Prädiktoren der kognitiven Funktion
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Die 6MWD korrelierte mit Alter, NYHA-Klasse, HRQoL, kognitiver Funktion, CTO, QMTO, SaO2, SmvO2 und dem pulmonalen Gefäßwiderstand (Tabelle 4). Die multivariate Analyse zeigte, dass die CTO zu Beginn der Studie der einzige unabhängige Prädiktor für die 6MWD war, sowohl zu Beginn als auch bei der FU.

Tabelle 4

Prädiktoren der 6MWD
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Die HRQoL-Basiskomponente korrelierte mit der NYHA-Klasse, der 6MWD, der kognitiven Funktionskomponente, dem MMSE, der CTO sowie der gemischtvenösen Sauerstoffsättigung SaO2 und SmvO2 (Tabelle 5). Die NYHA-Klasse und die CTO bei FU waren beide unabhängige Prädiktoren der HRQoL.

Prädiktoren der HRQoL
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Diskussion

Unsere Daten bestätigen, dass bis zu 45% der PH-Patienten im Vergleich zu Referenzpopulationen kognitive Defizite aufweisen, und wir konnten zum ersten Mal zeigen, dass Aspekte der kognitiven Funktion nach 3 Monaten krankheitsbezogener Behandlung verbessert werden. Die kognitive Funktion korrelierte mit dem Alter, der CTO und Markern der Krankheitsschwere, und die CTO zu Beginn der Studie war der stärkste Prädiktor für die kognitive Funktion.

Nur eine Studie hat bisher die kognitive Funktion bei PH untersucht und zeigte bei 57 % der Patienten eine Beeinträchtigung der kognitiven Funktion im Vergleich zu Kontrollen [2]. Zu den verwendeten kognitiven Tests gehörten der TMT und der Stroop-Test, 2 von 3 Tests, die in unserer Studie verwendet wurden. Die Autoren untersuchten jedoch keine Korrelationen von PH-Krankheitsmarkern mit der kognitiven Funktion, und es gab keine FU.

In der vorliegenden Studie verwendeten wir den TMT A und B, die Stroop-Tests 1-3 und 5PT, weithin akzeptierte Instrumente zur Beurteilung der kognitiven Leistungsfähigkeit [19,20,21,22]. Da die Interpretation von kognitiven Tests kritisch vorsichtig sein sollte, da sie von Bildung, Alter und anderen demographischen Faktoren beeinflusst werden, verglichen wir unsere Ergebnisse mit normativen Daten, die nach Alter und Bildungsniveau stratifiziert waren und minimierten so diese Störfaktoren. Wir konnten zeigen, dass bis zu 45 % der PH-Patienten bei Studienbeginn abnorme kognitive Testergebnisse aufwiesen. Eine krankheitsorientierte medizinische Therapie war mit der Normalisierung von 3 der 5 Tests bei 15, 10 und 15% assoziiert (Abb. 2). Darüber hinaus verbesserten sich 2 von 5 kognitiven Scores (Stroop 2-Zeit und TMT A-Zeit, die die Verarbeitungsgeschwindigkeit und die exekutive Funktion bewerten). Die Effektgröße bestimmter Maße der kognitiven Funktion übertraf sogar die des 6MWD-Tests. Interessanterweise hatten wir die Möglichkeit, eine kleine Kontrollgruppe (n = 4) zu verfolgen, bestehend aus 3 PH-Patienten, die zu Beginn der Studie und ohne Therapie untersucht wurden, und 1 Patient, der bereits in einem anderen Krankenhaus eine PH-gerichtete Therapie ohne Veränderung erhalten hatte. Diese Patienten zeigten nach 3 Monaten keine Verbesserungen in kognitiven Tests oder anderen Parametern (Daten nicht gezeigt), was unsere Hypothese unterstützt, dass eine krankheitsorientierte Therapie die kognitive Funktion bei PH verbessern kann. Allerdings wären eine größere Kontrollgruppe und randomisierte kontrollierte Studien notwendig, um diesen Punkt zu bestätigen.

In einer früheren Studie fanden wir heraus, dass Patienten mit PH eine geringere CTO während der Belastung im Vergleich zu Kontrollen hatten und dass eine akute Vasodilatation mit Stickstoffmonoxid die CTO bei PH-Patienten, nicht aber bei Kontrollen erhöhte [13]. Daher stellten wir die Hypothese auf, dass eine langfristige vasodilatatorische Therapie die CTO bei PH-Patienten in ähnlicher Weise erhöhen könnte und folglich auch die kognitive Funktion. Wir fanden jedoch, dass sich die CTO bei FU trotz verbesserter arterieller Oxygenierung nicht verbesserte. Die fehlende Veränderung der regionalen CTO trotz einer Verbesserung der klinischen Ergebnisse (6MWD, kognitive Leistung) nach 3 Monaten gezielter PH-Therapie könnte mit einem Anstieg des zerebralen Sauerstoffverbrauchs zusammenhängen, der durch eine erhöhte zerebrale Sauerstoffzufuhr in Verbindung mit einer verbesserten Hämodynamik gefördert wird. Darüber hinaus könnte die verbesserte Hämodynamik die CTO in anderen Hirnregionen als denen, die mit NIRS überwacht werden, verbessert haben [23,24,25]. Es wurde postuliert, dass der Frontallappen ein Äquivalent für die exekutive Funktion ist, die durch mehrere unserer kognitiven Tests getestet wurde [26]. Es ist jedoch wahrscheinlich, dass viele andere Hirnregionen beteiligt sind [27,28]. Die Verarbeitungsgeschwindigkeit, wie sie mit dem TMT gemessen wird, scheint mit dem Frontal- und dem Parietallappen assoziiert zu sein [29]. Darüber hinaus wurde bei Patienten nach Amygdalohippokampektomie eine Abnahme der figuralen Geläufigkeit festgestellt, die in unserer Studie mit dem 5PT gemessen wurde [30]. Es könnte also durchaus sein, dass die von uns durchgeführten Messungen des präfrontalen Kortex die CTO der für die kognitive Leistung relevanten Hirnregionen nicht ausreichend widerspiegeln. Eine andere mögliche Erklärung für eine unveränderte CTO trotz der Verbesserungen der arteriellen Oxygenierung könnte eine gestörte zerebrale Autoregulation sein. Der Anstieg der CTO als Reaktion auf kognitive Hirnaktivierung nimmt mit physiologischer Alterung ab [31]. Dieser altersabhängige Rückgang kann entweder auf eine veränderte funktionelle Hirnorganisation oder auf eine veränderte Kopplung zwischen Hirnzellaktivität und Blutfluss zurückzuführen sein. Bei Patienten im Alter von >65 Jahren wurde festgestellt, dass die zerebrovaskuläre Autoregulation im Vergleich zu jüngeren Erwachsenen weniger effizient ist, was zu einer verminderten Sauerstoffextraktion bei beeinträchtigtem zerebralen Blutfluss führt [31,32]. Das Durchschnittsalter unserer Teilnehmer lag bei 66 Jahren, so dass die fehlende Verbesserung der CTO durch eine altersbedingte gestörte Autoregulation verursacht worden sein könnte.


Wir fanden heraus, dass die Ausgangs-CTO der stärkste Prädiktor für die kognitive Funktion war und auch die körperliche Leistungsfähigkeit und die HRQoL vorhersagte. Somit ist die CTO trotz einer unveränderten CTO unter Therapie unabhängig mit der kognitiven Funktion und Markern der Krankheitsschwere korreliert. Die CTO als Maß für die Gewebeoxygenierung könnte eng mit dem SmvO2, einem bekannten Marker für den Schweregrad der Erkrankung, korreliert sein. In unserem Kollektiv war die CTO jedoch eindeutig der beste Prädiktor für die körperliche Leistungsfähigkeit, die HRQoL und die kognitive Funktion und schnitt deutlich besser ab als die invasiv oder nicht-invasiv gemessene arterielle oder gemischt-venöse Blutoxygenierung oder die Muskelgewebesättigung. Somit könnte die nicht-invasive Messung der CTO mittels NIRS bei Studienbeginn eine zeit- und kosteneffiziente Technik zur Vorhersage der kognitiven und körperlichen Leistungsfähigkeit bei PH sein.

Mehrere Autoren konnten Assoziationen zwischen kognitiver Verschlechterung und HRQoL bei pulmonaler Erkrankung zeigen [33,34]. White et al. [2] stellten die Hypothese auf, dass HRQoL und kognitive Funktion bei PH-Patienten assoziiert sind; sie konnten dies jedoch nicht bestätigen. Eine ihrer Erklärungen war, dass sie keinen PH-spezifischen Fragebogen für die HRQoL verwendet haben. In unserer Studie verwendeten wir PH-spezifische und gut ausgewertete Fragebögen und konnten zeigen, dass die Komponente für die kognitive Funktion und die HRQoL eine positive Korrelation hatten (Tabelle 3). Die multivariate Analyse zeigte jedoch, dass nur die Bewertung der Funktionsklasse und die CTO unabhängige Prädiktoren für die HRQoL waren. Dies könnte teilweise durch eine Interkorrelation zwischen den HRQoL-Symptomskalen und der NYHA-Funktionsklasse erklärt werden (R2 = 0,697 für Baseline und 0,600 für FU). Dies steht im Einklang mit anderen Studien, die eine Assoziation von niedriger NYHA-Klasse mit besserer HRQoL und hoher NYHA-Klasse mit schlechterer HRQoL bei PH-Patienten fanden [35,36]. In Übereinstimmung mit anderen Studien konnten wir eine Korrelation zwischen HRQoL und körperlicher Leistungsfähigkeit bestätigen [4,5,6].

Wie in vielen früheren Studien bestätigten wir, dass sich der 6MWD-Test mit einer PH-gezielten Behandlung verbessert [37,38,39]. Wir fanden eine gute Korrelation zwischen CTO und dem 6MWD-Test, aber nicht mit der QMTO [13]. Wir haben zuvor gezeigt, dass die CTO bei maximaler Belastung prädiktiv für die erreichte maximale Arbeitsbelastung war, die QMTO jedoch nicht. Dies deutet auf eine Rolle des CTO-Abfalls und damit des Gehirns bei der Belastungslimitierung bei PH-Patienten hin. Unsere Arbeit untermauert mehrere Studien, die postulieren, dass die CTO ein limitierender Faktor für die maximale Trainingsleistung in einer gesunden Bevölkerung und bei Patienten mit kardiorespiratorischen Erkrankungen ist [12,13,14,15].

Die Haupteinschränkungen dieser Studie sind das kleine Patientenkollektiv und eine relativ kurze Beobachtungszeit. Da PH eine seltene Erkrankung ist, ist die Zahl der inzidenten Patienten, die in klinische Studien einwilligen, begrenzt. Da wir uns auf inzidente PH-Patienten konzentrierten, die nach der Diagnose behandelt wurden, haben wir keine formale Kontrollgruppe für diese Studie. Wir haben keine prävalente Kontrollgruppe mit stabiler Therapie einbezogen. Obwohl wir verschiedene kognitive Tests verwendet haben, um einen umfassenden Einblick in die kognitive Funktion zu erhalten, hat jeder einzelne kognitive Test seine Grenzen und spiegelt nur einen bestimmten Teil des komplexen menschlichen kognitiven Systems wider. Außerdem können wiederholte Messungen durch Lerneffekte beeinflusst werden. Um Übungseffekte zu reduzieren, ließen wir die Patienten alle Tests vor der Messung üben. Die unveränderte kognitive Leistung bei 4 Patienten, die keine PH-gerichteten Therapien erhielten, könnte darauf hinweisen, dass sich die kognitive Funktion als Reaktion auf eine PAH-gerichtete Therapie verbessert.

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass PH mit kognitiven Beeinträchtigungen assoziiert ist und eine krankheitsspezifische Therapie die kognitiven Funktionen verbessern kann. Die CTO war der stärkste Prädiktor für die kognitive Leistungsfähigkeit, aber auch für die körperliche Leistungsfähigkeit und die HRQoL.
Danksagung

Wir danken dem Schweizerischen Nationalfonds und der Lungenliga Zürich, Schweiz.