Neue IPAH-Gen-Varianten in großer globaler Studie identifiziert

pulmonaryhypertensionnews.com/2021/06/28...NkoOETmBTC4JrGbC5_No

Neue IPAH-Gen-Varianten in großer globaler Studie identifiziert
Vanda Pinto Avatar

Eine Studie über seltene Genvarianten hat zwei neue Kandidaten identifiziert - Fibulin 2 (FBLN2) und Platelet-derived Growth Factor D (PDGFD) -, die das Risiko für eine im Erwachsenenalter auftretende idiopathische pulmonale arterielle Hypertonie (IPAH) erhöhen.

Eingehende genetische Analysen sagten auch voraus, dass etwa 15 % der IPAH-Fälle bei Kindern durch de novo-Varianten verursacht werden, das heißt, sie werden nicht von den Eltern vererbt.

Die Studie "Rare variant analysis of 4241 pulmonary arterial hypertension cases from an international consortium implicates FBLN2, PDGFD, and rare de novo variants in PAH" wurde in Genome Medicine veröffentlicht.

PAH tritt in der Regel bei Menschen auf, bei denen keine familiäre Vorbelastung für die Erkrankung bekannt ist. Mutationen in einem Gen, das mit PAH in Verbindung gebracht wird, BMPR2, wurden in bis zu 20 % der Fälle gefunden, die bisher als idiopathisch, d. h. ohne identifizierte Ursache, eingestuft wurden, aber krankheitsverursachende Mutationen bleiben bei einem relevanten Prozentsatz der Patienten unerkannt.

Wenn PAH vererbt wird, auch bekannt als familiäre (FPAH), folgt sie typischerweise einem autosomal-dominanten Vererbungsmuster, bei dem eine Kopie eines veränderten Gens ausreicht, um die Krankheit auszulösen. Viele Menschen mit einer Kopie entwickeln jedoch nie die Krankheit. Dies deutet auf das Vorhandensein von anderen beitragenden Faktoren hin, die genetisch und/oder umweltbedingt sein können.

Frühere Studien haben gezeigt, dass seltene genetische Mutationen schätzungsweise die Ursache für etwa 75-80 % der FPAH, mindestens 10 % der IPAH bei Erwachsenen und bis zu etwa 36 % der IPAH bei Kindern sind. Somit bleiben viele nicht-familiäre PAH-Fälle genetisch unbestimmt.

Um diese Wissenslücke zu schließen, haben Forscher in den USA und Großbritannien Risikovarianten für verschiedene genetische Subtypen der PAH bestimmt.

Die Analyse wurde an insgesamt 4.241 PAH-Fällen aus dem National Biological Sample and Data Repository for PAH, der U.K. NIHR BioResource - Rare Diseases Study und dem Columbia University Irving Medical Center durchgeführt.

Die Analyse der de novo-Varianten schloss eine Teilmenge von 124 Trios betroffener Kinder, aber nicht betroffener Eltern ein.

Die kombinierte U.S./U.K.-Gruppe umfasste 54,6 % IPAH, 34,8 % APAH, 5,9 % FPAH und 4,6 % andere Arten der pulmonalen arteriellen Hypertonie. APAH bezieht sich auf PAH in Verbindung mit Bindegewebserkrankungen, angeborenen Herzerkrankungen und anderen.

Die meisten Fälle traten im Erwachsenenalter auf (92,6 %) und das mittlere Alter bei der Diagnose betrug 45,9 Jahre. Die Mehrheit der Patienten war weiblich (75,1%) und europäisch (74,5%). Andere Ethnien waren Afrikaner (8,7%), Hispanoamerikaner (8,6%), Südasiaten (2,8%) und Ostasiaten (2,5%).

Bei den Fällen mit pädiatrischem Auftreten war das Verhältnis von Frauen zu Männern signifikant niedriger als bei den Fällen mit Auftreten bei Erwachsenen.

Seltene Varianten im Gen BMPR2, die das PAH-Risiko erhöhen, wurden in 7,7 % der Gesamtfälle identifiziert (9 % der IPAH, 56,6 % der FPAH und 0,88 % der APAH). Frühere Studien haben mehr als 600 BMPR2-Genvarianten identifiziert, die FPAH verursachen.

Bei der Beschränkung ihrer Suche auf europäische Fälle fanden die Forscher seltene, vorhergesagte Varianten in sieben Genen - BMPR2, GDF2, TBX4, SOX17, KDR, FBLN2 und PDGFD - die signifikant mit IPAH assoziiert waren.

FBLN2 und PDGFD haben bekannte Funktionen bei der Blutgefäßbildung und -umstrukturierung. Beide Gene wiesen Missense-Varianten auf, d.h. eine Veränderung in der genetischen Sequenz, die zur Produktion einer anderen Aminosäure - den Bausteinen von Proteinen - führt.

Als nächstes wurde die gesamte kombinierte Gruppe, einschließlich der Patienten nicht-europäischer Abstammung, auf seltene Missense-Varianten in FBLN2 und PDGFD untersucht. In sieben Fällen wurden FBLN2-Mutationen gefunden (sechs IPAH und eine APAH) und in zehn Fällen PDGFD-Varianten - neun IPAH und eine PAH. Die meisten der Träger waren europäischer Abstammung.

Die Träger der FBLN2-Mutation hatten im Vergleich zur Gesamtgruppe einen erhöhten mittleren pulmonalen Kapillar-Wedge-Druck, ein Maß für den Druck auf der linken Seite des Herzens. Bei allen FBLN2- und PDGFD-Variantenträgern wurde eine PAH der Klasse II oder III diagnostiziert, und fünf von sieben FBLN2-Trägern hatten eine systemische (körperweite) Hypertonie.

Das Team analysierte dann die Untergruppe von 124 Kind-Eltern-Trios und stellte fest, dass diese aus 55,6 % IPAH-Fällen und 37,9 % APAH-Fällen mit angeborener Herzerkrankung bestand. Sieben der Varianten wurden in bekannten PAH-Risikogenen gefunden: vier in TBX4, zwei in BMPR2 und eine in ACVRL1.

Bei den IPAH-Fällen waren die Varianten missense oder wurden als wahrscheinlich genstörend und missense klassifiziert. Darüber hinaus sagte die Trio-Analyse voraus, dass etwa 15% der pädiatrischen IPAH durch de novo-Varianten erklärt werden könnten.

Die seltenen de-novo-Varianten, die von PAH-Fällen bei Kindern getragen wurden, waren mit Genen verknüpft, die bei verschiedenen Entwicklungssyndromen, wie dem Noonan-Syndrom, eine Rolle spielen. Bei den Patienten, die wahrscheinlich genstörende oder missense de novo-Varianten trugen, fand das Team ein höheres Verhältnis von Mädchen gegenüber Jungen mit einem mittleren Erkrankungsalter von 5,4 Jahren. Die Forscher fanden heraus, dass 50 % der Fälle IPAH, 33,3 % APAH-kongenitale Herzerkrankung und eine Überlappung

Übersetzt mit www.DeepL.com/Translator (kostenlose Version)

pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33971972/