Steigerung der Lebensqualität bei PAH: Ernährung?

link.springer.com/article/10.1007/s10741-018-9717-9

Steigerung der Lebensqualität bei pulmonaler arterieller Hypertonie: Gibt es eine Rolle für die Ernährung?

    Paulien Vinke, Suzanne M. Jansen, Renger F. Witkamp & Klaske van Norren

Heart Failure Reviews Band 23, Seiten 711-722 (2018)Diesen Artikel zitieren

  Abstract

Die pulmonal-arterielle Hypertonie (PAH) ist eine fortschreitende Erkrankung, die in erster Linie das pulmonale Gefäßsystem und das Herz betrifft. PAH-Patienten leiden unter Belastungsintoleranz und Müdigkeit, was sich negativ auf ihre Lebensqualität auswirkt. Diese Übersichtsarbeit fasst die aktuellen Erkenntnisse über die pathophysiologischen Mechanismen zusammen, die der PAH zugrunde liegen. Sie beleuchtet den möglichen Einfluss von Ernährungszustand und Mikronährstoffdefiziten auf die Belastungsintoleranz und Müdigkeit bei PAH und fasst die potenziellen Vorteile von Bewegungs- und Ernährungsinterventionen zusammen. Pubmed/Medline, Scopus und Web of Science wurden nach Publikationen über pathophysiologische Mechanismen der PAH, die sich negativ auf das körperliche Aktivitätspotenzial und den Ernährungsstatus auswirken, sowie nach potenziellen Effekten von Interventionen mit Bewegungs- oder Ernährungsmaßnahmen durchsucht, von denen bekannt ist, dass sie die Bewegungsintoleranz verbessern. Zu den pathophysiologischen Prozessen, die zur Belastungsintoleranz und zur Beeinträchtigung der Lebensqualität von PAH-Patienten beitragen, gehören die rechtsventrikuläre Dysfunktion, Entzündungen, Veränderungen der Skelettmuskulatur und ein gestörter Energiestoffwechsel. PAH-bedingte Ernährungsmängel und Stoffwechselveränderungen wurden mit Müdigkeit, Belastungsintoleranz und endothelialer Dysfunktion in Verbindung gebracht. Die verfügbaren Daten deuten darauf hin, dass sportliche Interventionen bei PAH-Patienten wirksam sein können, um die Belastungstoleranz zu verbessern und die Müdigkeit zu verringern. Im Gegensatz dazu ist das Wissen über die Prävalenz von Mikronährstoffdefiziten und die möglichen Auswirkungen von Ernährungsinterventionen bei PAH-Patienten begrenzt. Obwohl nur wenige Daten zum Ernährungsstatus und zu Mikronährstoffdefiziten bei PAH vorliegen, deuten die verfügbaren Erkenntnisse, auch aus angrenzenden Fachgebieten, darauf hin, dass eine Ernährungsintervention zur Korrektur von Defiziten und Stoffwechselveränderungen zu einer Reduzierung der Krankheitslast beitragen kann.
Einleitung

Die pulmonale arterielle Hypertonie (PAH) ist eine fortschreitende Erkrankung, die die Arterien der Lunge betrifft. Sie ist definiert durch einen mittleren pulmonalarteriellen Druck ≥ 25 mmHg in Ruhe, einen endexspiratorischen pulmonalarteriellen Keildruck (PAWP) ≤ 15 mmHg und einen pulmonalvaskulären Widerstand > 3 Wood-Einheiten. Für die PAH werden verschiedene Ätiologien angenommen, da die Erkrankung (1) idiopathisch (ohne bekannte Ursache) entstehen kann, (2) vererbbar ist (z. B. durch vererbte Mutationen in Genen, die für bestimmte Proteine wie den Bone Morphogenic Protein Receptor 2 kodieren), (3) mit bestimmten Krankheiten wie Bindegewebserkrankungen, angeborenen Herzerkrankungen, portaler Hypertonie oder HIV assoziiert ist oder (4) durch Medikamente oder Toxine ausgelöst werden kann [1]. Die Prävalenz aller PAH-Typen in Europa liegt schätzungsweise im Bereich von 15-100 Fällen pro Million Einwohner. Die Prognose der PAH ist schlecht, mit 1- und 3-Jahres-Überlebensraten von 87 bzw. 67 % [1, 2]. Die Leitlinien zur Diagnose und Behandlung der pulmonalen Hypertonie der European Society of Cardiology (ESC) und der European Respiratory Society (ERS) beschreiben mehrere Risikostratifizierungskriterien zur Bestimmung der Prognose von PAH-Patienten (1-Jahres-Mortalität) [1]. Zu den Prädiktoren für eine schlechte Prognose gehören eine fortgeschrittene Funktionsklasse, eine schlechte Belastbarkeit und eine rechtsventrikuläre Dysfunktion [1]. Bei Patienten mit Herzinsuffizienz (CHF) tragen die rechtsventrikuläre Dysfunktion und die Belastungsintoleranz bekanntermaßen zum Muskelschwund bei [3]. Viele der klinischen Merkmale der PAH wie Herzinsuffizienz, Belastungsintoleranz, Funktionsklasse, Muskelschwund und Komorbiditäten sind stark miteinander assoziiert. Diese Merkmale wurden auch in den REVEAL-Score aufgenommen, der entwickelt wurde, um den Krankheitsverlauf und das Überleben von PAH-Patienten anhand prognostischer Kriterien vorherzusagen [4].


Mangelernährung und Muskelschwund sind bekannte klinische Manifestationen der Kachexie, die auch bei PAH häufig zu beobachten ist [5]. Kachexie als solche trägt auch zu einem höheren Mortalitätsrisiko und einer schlechteren Lebensqualität bei [3, 6]. Gleichzeitig scheint es kaum Wissen über die Relevanz des Ernährungsstatus bei PAH zu geben. Für diejenigen Leser, die mit einigen der verwendeten Begriffe weniger vertraut sind, finden sich in Kasten 1 einige formale Definitionen von Kachexie, Sarkopenie sowie Nährstoff- und Mikronährstoffmangel [7]. Interessanterweise hat sich bei der Herzinsuffizienz, die bis zu einem gewissen Grad eine überlappende Pathologie mit der PAH aufweist, gezeigt, dass eine Nahrungsergänzung mit Fischöl, das reich an n-3-Fettsäuren ist, die Krankheitsprogression verbessern kann. Darüber hinaus hat sich eine erhöhte Proteinzufuhr als wirksam erwiesen, um den Muskelschwund bei CHF-Patienten zu vermindern [8]. Speziell bei PAH-Patienten ist bekannt, dass Eisenmangel einen negativen Einfluss auf die Belastungstoleranz und Müdigkeit hat [1, 9]. Vor diesem Hintergrund stellen wir die Hypothese auf, dass die Ernährung auch bei PAH einen Einfluss auf den Krankheitsverlauf und die Lebensqualität hat. Darüber hinaus sehen wir eine Möglichkeit, die prädiktive Modellierung und die Lebensqualität bei PAH zu verbessern, indem wir den Ernährungszustand als Faktor einbeziehen. In Anbetracht der klinischen Manifestationen der PAH ist zu erwarten, dass die Auswirkungen einer Optimierung des Ernährungsstatus von PAH-Patienten zumindest eine verbesserte Erhaltung der Muskelmasse und -funktion und letztlich der Lebensqualität umfassen.
Kasten 1 Formale Definitionen der verwendeten ernährungswissenschaftlichen Terminologie
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Die Pathophysiologie der PAH beinhaltet eine endotheliale Dysfunktion in den Lungengefäßen, Stoffwechselverschiebungen in den Gefäßzellen, Hypertrophie und Proliferation der glatten Muskelzellen sowie ein unprogrammiertes Wachstum der neointimalen, medialen und adventitialen Schichten, was zur Verdickung und zum Verschluss der kleinen und mittleren Lungenarterien führt [10]. Drei bekannte Signalwege, die an der PAH beteiligt sind, werden derzeit als therapeutische Ziele genutzt. Dies sind der Endothelin-Weg, der Stickoxid-Weg und der Prostazyklin-Weg [11]. Aktuelle Therapien bestehen aus Endothelin-Rezeptor-Antagonisten (ERAs), Phosphodiesterase 5 (PDE5)-Inhibitoren, einem Agonisten der löslichen Guanylatcyclase (sGC), Prostacyclin, Prostacyclin-Analoga und einem selektiven IP-Rezeptor-Agonisten [1]. Diese Substanzen zielen darauf ab, den pulmonalen Gefäßwiderstand zu reduzieren, die Symptome zu lindern, die körperliche Leistungsfähigkeit zu verbessern und das Fortschreiten der Erkrankung zu verzögern, heilen aber nicht die einmal begonnene Erkrankung. Daher werden eindeutig zusätzliche Behandlungsmöglichkeiten für diese unheilbare Krankheit benötigt. Unter diesen könnten die Behandlung der Muskeldysfunktion, die Verbesserung des körperlichen Aktivitätspotenzials und die Verringerung der Müdigkeit von großer Bedeutung sein. Trainingsprogramme, psychosoziale Unterstützung und Ernährungsberatung werden PAH-Patienten je nach örtlicher Verfügbarkeit, Versicherungsschutz und Gesetzen und Vorschriften angeboten. Es gibt jedoch nur wenige Informationen über den Ernährungszustand oder die tägliche Aktivität von PAH-Patienten sowie über mögliche Strategien zur Steigerung der Lebensqualität der Patienten durch Ernährungs- oder Lebensstilinterventionen. Die ESC/ERS-Leitlinien für die Diagnose und Behandlung der pulmonalen Hypertonie [1] enthalten nur sehr begrenzte Empfehlungen zu Ernährung und Lebensstil. Daher zielt diese Übersichtsarbeit darauf ab, Informationen über den Ernährungszustand, die körperliche Leistungsfähigkeit und das Aktivitätsniveau von PAH-Patienten zu sammeln. Darüber hinaus werden die klinischen Ergebnisse von zuvor untersuchten Ernährungs- und Lebensstilinterventionen diskutiert.

Evidenzbasierte Ernährungs- und Bewegungsinterventionen für PAH sind begrenzt, aber etablierte Lebensstilinterventionen für Herzinsuffizienz könnten aufgrund der Ähnlichkeiten in der Pathophysiologie auch für PAH-Patienten nützlich sein. Die Leitlinien der Europäischen Gesellschaft für Kardiologie (ESC) von 2016 empfehlen regelmäßiges aerobes Bewegungstraining bei Patienten mit Herzinsuffizienz und stabiler Herzinsuffizienz mit reduzierter Ejektionsfraktion, um die funktionelle Kapazität zu verbessern und das Risiko einer Hospitalisierung zu reduzieren (Klasse I, Empfehlungsgrad A) [12]. Ernährungsempfehlungen bei Herzinsuffizienz beinhalten die Vermeidung einer übermäßigen Salzaufnahme (> 6 g/Tag) und eine Flüssigkeitsrestriktion bei schwerer Herzinsuffizienz [8, 12]. Die Supplementierung von mehrfach ungesättigten Omega-3-Fettsäuren (N3 PUFA) hat bei Patienten mit Herzinsuffizienz positive Auswirkungen auf die Mortalität und den Krankenhausaufenthalt gezeigt. Darüber hinaus können hochkalorische, proteinreiche Nahrungsergänzungsmittel oder verzweigtkettige Aminosäuren bei Muskelschwund oder Kachexie von Vorteil sein [8]. Weitere Forschung ist erforderlich, um zu untersuchen, ob diese Empfehlungen auch für PAH-Patienten von Vorteil sind.
Methoden

Wir nutzten Pubmed/Medline, Scopus und Web of Science, um nach Publikationen zu suchen, die die pathophysiologischen Mechanismen der PAH mit eingeschränkter körperlicher Aktivität, Belastungsintoleranz, chronischer Müdigkeit und Ernährungsdefiziten in Verbindung bringen, die häufig bei Patienten mit PAH beobachtet werden. Wir suchten auch nach Ernährungs- und Bewegungsinterventionen zur Vorbeugung oder Modulation dieser Symptome. Für die Literatursuche verwendeten wir spezifische Kombinationen der folgenden Suchbegriffe: pulmonale arterielle Hypertonie, PAH, Pathophysiologie, Symptome, Mechanismus, rechtsventrikuläre Insuffizienz, Skelettmuskelveränderungen, Entzündung, Hypoxie, dysfunktionaler Energiestoffwechsel, Lipidakkumulation, Insulinresistenz, Sättigungshormone, Ernährungszustand, Ernährung, Mangel, Vitamin, Mineral, Protein, Lipid, Fettsäure, Kohlenhydrat, Eisen, Magnesium, Kalzium, Vitamin D, Omega-3-Fettsäuren, Omega-3-PUFA, Docosahexaensäure (DHA), Eicasopentaensäure (EPA), Alpha-Linolensäure (ALA), Aktivität, tägliche Aktivität, Lebensstil, Belastungstoleranz, Belastbarkeit, Belastungsintervention und Lebensqualität.
Aktivitätsniveau und körperliche Leistungsfähigkeit von PAH-Patienten

Eine begrenzte Anzahl verfügbarer Studien unterstreicht die vorherrschende klinische Vorstellung, dass das Aktivitätsniveau von Patienten mit dem Fortschreiten der Erkrankung abnimmt [2, 13, 14]. In einer Studie, in der das Aktivitätsniveau bei 23 PAH- und chronisch thromboembolischen pulmonalen Hypertonie-Patienten (CTEPH) mittels Beschleunigungsmessung ermittelt wurde, wurde ein Zusammenhang zwischen Aktivität und Krankheitsschweregrad festgestellt. Schwer beeinträchtigte Patienten (mittlerer pulmonalarterieller Druck (mPAP) 50 ± 7 mmHg) waren während der Nacht länger inaktiv und tagsüber weniger aktiv als mäßig beeinträchtigte Patienten (mPAP 33 ± 7 mmHg) [13]. Lange nächtliche Ruhezeiten und reduzierte Aktivität während des Tages korrelierten ebenfalls mit einer insgesamt schlechteren Prognose [13]. Eine andere Studie zeigte, dass PAH-Patienten signifikant mehr Zeit mit sitzenden Tätigkeiten verbrachten als vergleichbare gesunde Kontrollpersonen und dass sich dies auf alle Ebenen der körperlichen Aktivität auswirkte [14]. Eine neuere Arbeit von Alami et al. unterstützt diese Befunde und berichtet, dass bei PAH-Patienten Symptome wie Kurzatmigkeit und Müdigkeit so stark zunehmen, dass sie während des Fortschreitens der Erkrankung vermehrt Probleme haben, normale tägliche Aufgaben wie Körperpflege, Hausarbeit, Kindererziehung und Freizeitaktivitäten zu erledigen [2]. Derzeit laufen weitere Studien, in denen Aktivitätsverfolgung eingesetzt wird, wie z. B. das am Handgelenk zu tragende Gerät Actigraph, das eine bessere Aufzeichnung des Aktivitätsmusters von PAH-Patienten und der Auswirkungen der Behandlung auf das Aktivitätsniveau ermöglicht (z. B. die TRACE-Studie, clinicaltrials.gov-Identifikator NCT03078907).


Ernährungszustand von PAH-Patienten

PAH führt schließlich zu einer Rechtsherzinsuffizienz, die nachweislich zum Verlust von Skelettmuskelmasse beiträgt [3, 6]. Der Verlust von Skelettmuskulatur ist ein starker Prädiktor für den Tod bei Patienten mit (Links-)Herzinsuffizienz [15]. Außerdem geht der Verlust der Skelettmuskelmasse häufig mit einem Verlust an Gewicht und Fettmasse einher [3, 6]. Muskelverlust im Allgemeinen, der als Sarkopenie oder manchmal auch als Kachexie diagnostiziert wird, ist mit einer schlechteren Prognose und einer geringeren Lebensqualität chronisch kranker Patienten verbunden [8, 16]. Die Society on Sarcopenia, Cachexia and Wasting Disorders (SCWD) definiert Kachexie als "einen Verlust an fettfreier Gewebemasse mit einem Gewichtsverlust von mehr als 5 % des Körpergewichts in 12 Monaten oder weniger bei Vorliegen einer chronischen Erkrankung oder als einen Body-Mass-Index (BMI) von weniger als 20 kg/m2." Oft sind auch drei der folgenden fünf Kriterien erforderlich: verminderte Muskelkraft, Müdigkeit, Anorexie, niedriger fettfreier Massenindex, ein Anstieg der Entzündungsmarker, Anämie oder niedriges Serumalbumin [7]. Sarkopenie konzentriert sich auf den Muskelverlust und ist definiert als "Verlust von Muskelmasse und -funktion, insbesondere von Muskelkraft und Ganggeschwindigkeit, der mit dem Altern einhergeht" [7] (siehe auch Kasten 1). Die Verbesserung des Ernährungsstatus in den frühesten Stadien chronischer Erkrankungen wie z. B. Herzinsuffizienz ist ein wichtiger Faktor, um die Geschwindigkeit, mit der sich Muskelschwund entwickelt, zu reduzieren. Trotzdem haben nur wenige Studien den Ernährungsstatus bei PAH untersucht.

Im Jahr 2015 zeigte Kawamoto in einer kleinen prospektiven Studie mit 8 PAH-Patienten einen engen Zusammenhang zwischen PAH mit Dilatation der Vena cava inferior (IVC), schlechtem Ernährungsstatus und niedrigem BMI [3]. Eine ältere Querschnittsstudie mit 20 Herzinsuffizienz-Patienten zeigte, dass diese Patienten einen um 18 % höheren Ruheumsatz und ein höheres Risiko haben, eine Sarkopenie zu entwickeln als gesunde altersgleiche Kontrollen [17]. Aufgrund der Ähnlichkeiten in der Pathophysiologie könnte man die Hypothese aufstellen, dass PAH-Patienten ebenfalls einen erhöhten Energieverbrauch haben, obwohl zukünftige Studien dies noch bestätigen müssen. Darüber hinaus ist bekannt, dass Medikamente zur Behandlung der PAH, insbesondere Epoprostenol, Prostazyklin-Analoga und andere Medikamente, die auf den Prostazyklin-Signalweg abzielen, Nebenwirkungen hervorrufen, die sich auf den Ernährungszustand und die Bewegungstoleranz auswirken können: Übelkeit, Appetitlosigkeit, Erbrechen, Durchfall, Kieferschmerzen, Schmerzen des Bewegungsapparats und Müdigkeit [2].
Krankheitsbedingte Merkmale, die die tägliche Aktivität oder den Ernährungsstatus beeinflussen
Rechtsventrikuläres Versagen

Bei PAH-Patienten ist das pulmonale Gefäßsystem verengt und weniger elastisch, was zu einer erhöhten Nachlast des rechten Ventrikels mit vermindertem rechtsventrikulärem Herzzeitvolumen führt [18,19,20]. Dies wiederum vermindert die linksventrikuläre Vorlast, was zu einem verminderten linksventrikulären Output führt. Die verminderte linksventrikuläre Leistung führt zu einer verminderten Sauerstoffversorgung der Muskeln sowohl in Ruhe als auch während der Belastung, was zur Belastungsintoleranz beiträgt [21,22,23,24,25]. Zusätzlich zu einem verminderten Herzzeitvolumen wurde vermutet, dass PAH mit einer beeinträchtigten chronotropen Kapazität einhergeht [18, 26], die mit einer Downregulation der β-Adrenorezeptoraktivität im rechten Ventrikel verbunden ist [27]. Diese Effekte verhindern eine adäquate Anpassung des Herzzeitvolumens und des systemischen Blutdrucks während der Belastung, was weiter zur Belastungsintoleranz beitragen kann. Die pathologischen Veränderungen im Herzen und anderen Organen und ihr Beitrag zur Belastungsintoleranz sind an anderer Stelle gut beschrieben [28] und umfassen kardiale Faktoren (rechtsventrikuläre Funktion), Skelettmuskeldysfunktion (verminderte oxidative Enzyme, reduzierte Muskelfasergröße), pulmonale Faktoren (endotheliale Dysfunktion, arterielle Steifigkeit) und andere Faktoren (z. B. Entzündung und oxidativer Stress). Auf dieser Grundlage ist klar, dass die rechtsventrikuläre Insuffizienz eine wichtige Rolle bei der häufig bei PAH-Patienten anzutreffenden Belastungsintoleranz spielt und dass die verantwortlichen pathophysiologischen Veränderungen relativ gut untersucht sind.

Veränderungen der Skelettmuskulatur

Es wurden mehrere Ursachen für die reduzierte tägliche Aktivität von PAH-Patienten vorgeschlagen. Neben Kurzatmigkeit und Müdigkeit sind auch Veränderungen der Skelett- und Atemmuskulatur beschrieben worden. Dazu gehören ein Wechsel von Typ-I-Fasern zu Typ-II-Fasern in der Skelettmuskulatur, ein erhöhter Muskelproteinabbau, eine reduzierte Muskelkapillardichte, eine geringere aerobe Enzymaktivität, mitochondriale Anomalien und eine beeinträchtigte Kalziumhomöostase [29,30,31,32]. Es wurde berichtet, dass die Querschnittsfläche und die kraftgenerierende Kapazität von Muskelzellen aus dem linken Ventrikel um 30 bzw. 25 % reduziert sind [33]. Darüber hinaus wurde in einer prospektiven Studie mit 24 idiopathischen PAH-Patienten (IPAH) (66 % weiblich) festgestellt, dass die Schwäche der Unterarmmuskulatur unabhängig vom hämodynamischen Schweregrad mit der Atemmuskelkraft und der körperlichen Leistungsfähigkeit korreliert [34]. Pathologische Veränderungen und reduzierte Kraft im Zwerchfellmuskel von PAH-Patienten oder in Tiermodellen der PH wurden von mehreren Autoren gefunden [35,36,37]. Die Veränderungen im Zwerchfellmuskel könnten sich von denen im Skelettmuskel unterscheiden. Statt eines Typ-I- zu Typ-II-Faserwechsels wie im Skelettmuskel wurde im Zwerchfell von Tiermodellen der Herzinsuffizienz ein Wechsel von Typ-II-Fasern zu Typ-I-Fasern beobachtet [38, 39]. Veränderungen in der Skelett- und Atemmuskulatur tragen zur Belastungsintoleranz bei PAH-Patienten bei. Ob sich die Veränderungen des Fasertyps in der Skelett- und Atemmuskulatur in Modellen der PAH unterscheiden (wie dies in Tiermodellen der Herzinsuffizienz festgestellt wurde), muss noch untersucht werden. Es fehlen auch Studien über die möglichen Auswirkungen von Lebensstilmaßnahmen wie Ernährung oder Bewegung auf die Veränderungen der Skelettmuskulatur bei PAH.
Entzündung

Eine veränderte Immunfunktion und chronische Entzündungen sind zunehmend anerkannte Merkmale der PAH [10, 40,41,42]. Bei PAH-Patienten wurde eine Anhäufung von perivaskulären Entzündungszellen, einschließlich Mastzellen, Makrophagen, dendritischen Zellen und T- und B-Lymphozyten, in den Lungengefäßen und im Lungengewebe festgestellt [43]. Darüber hinaus wurden chronisch erhöhte Serumspiegel der proinflammatorischen Zytokine IL-1b, IL-6, IL-8, IL-10, MCP-1, Fraktalkin, CCL5/RANTES und TNF-α sowie Chemokine berichtet [19, 42, 43]. Entzündliche Zustände wie Bindegewebserkrankungen sind mit einer erhöhten Inzidenz von PAH assoziiert, was darauf hindeutet, dass Entzündungen eine bedeutende Rolle bei der Entstehung und Progression von PAH spielen könnten [19, 42]. Dies wird durch Befunde gestützt, dass bei PAH-Patienten eine Entzündung mit einem schlechteren klinischen Ergebnis assoziiert ist [43, 44].

Von entzündlichen Zytokinen wie IL-6 und TNF-α ist bekannt, dass sie den Ernährungszustand beeinflussen und bei anderen chronischen Erkrankungen Muskelschwund induzieren [45, 46]. Entzündungen induzieren den Muskelproteinabbau über mehrere Mechanismen, z. B. über einen erhöhten Proteinabbau durch das Ubiquitin-Proteasom-System (UPS), mitochondriale Dysfunktion und Autophagie [45,46,47]. Die Rolle der Entzündung auf die mitochondriale Dysfunktion bei chronischer Herzinsuffizienz scheint zweifach zu sein: Es wurde gezeigt, dass IL-6 die mitochondriale Dysfunktion in Kardiomyozyten verhindert, während TNF-α die mitochondriale Dysfunktion im gleichen Zelltyp induziert [48]. Es wurde festgestellt, dass TNF-α die Endothelfunktion bei CHF verschlechtert, was zu einer verminderten Blutzufuhr zu anderen Organen wie dem Skelettmuskel und dem Darm führt. Infolgedessen werden weniger Nährstoffe aus dem Darm aufgenommen und zu anderen Organen transportiert. Gleichzeitig induziert IL-6 die Akute-Phase-Entzündungsreaktion, für die essentielle Aminosäuren benötigt werden. Die Skelettmuskulatur ist eine wichtige Quelle für essentielle Aminosäuren, wenn die Zufuhr über die Nahrung eingeschränkt ist. Daher wird mehr Skelettmuskel abgebaut [47]. TNF-α, IL-6 und andere inflammatorische Zytokine induzieren über FOXO-Transkriptionsfaktoren die Transkription von Atrogenen, wie MuRF1 und MAFbx/Atrogin-1. Die E3-Ubiquitin-Ligasen MuRF-1 und MAFbx/Atrogin-1 sind die wichtigsten Ligasen im Skelettmuskel, die Proteine für die Entfernung über die UPS identifizieren. Die UPS wird aktiviert, was zu einem erhöhten Proteinabbau führt [45]. Auch proinflammatorische Zytokine wie TNF-α und IL-1 hemmen die Nahrungsaufnahme über eine anorexigene Wirkung im Gehirn [49].

Basierend auf diesen Informationen kann die Hypothese aufgestellt werden, dass Entzündungen den Ernährungszustand von PAH-Patienten verschlechtern und Muskelschwund oder Kachexie induzieren können. Dies wiederum verstärkt vermutlich die Reaktion auf die Entzündung. Auf diese Weise kann ein Teufelskreis entstehen, der nur dann unterbrochen werden kann, wenn sowohl die Entzündung als auch der Ernährungszustand gleichzeitig angegangen werden [50,51,52]. Weitere Forschung ist erforderlich, um zu untersuchen, inwieweit die bei PAH beobachteten Veränderungen der Immunfunktion und Entzündungsprozesse den Ernährungsstatus beeinflussen könnten und ob eine Nahrungsergänzung den Entzündungsprozess bei PAH verändern könnte.

Dysfunktionaler zellulärer Energiestoffwechsel

Sauerstoff ist wichtig für die mitochondriale ATP-Produktion über oxidative Phosphorylierung. Bei PAH-Patienten wurden Abnormalitäten in der Energieproduktion, der Häm-Synthese und der mitochondrialen Funktion als Folge der chronischen Hypoxie vermutet [9, 53].

Ein wichtiger Faktor für diese Beeinträchtigungen ist der hypoxie-induzierbare Faktor 1α (HIF-1α): ein hypoxie-sensitiver Transkriptionsfaktor. Unter normoxischen Bedingungen ist HIF-1α sehr instabil und wird schnell abgebaut. Unter chronisch hypoxischen Bedingungen, wie sie bei PAH-Patienten vorkommen, stabilisiert sich HIF-1α und wandert in den Zellkern, um die Expression von HIF-Zielgenen zu induzieren [54]. Die Expression dieser Gene fördert die Versorgung des Gewebes mit Sauerstoff und die Aufrechterhaltung des ATP-Spiegels [55]. Die chronische Aktivierung von HIF induziert jedoch auch Proteine, die den Energiestoffwechsel und die Zellproliferation verändern und ein vaskuläres Remodeling verursachen, was zur Entwicklung von pulmonalem arteriellem Remodeling und pulmonaler Hypertonie führt [54]. HIF-1α aktiviert glykolytische Gene, wodurch die Produktion von Laktat aus Pyruvat erhöht wird, und inaktiviert Enzyme, die für die mitochondriale oxidative Phosphorylierung notwendig sind [56]. Dieser Prozess wird als aerobe Glykolyse bezeichnet und führt häufig zu einem Energiedefizit [56, 57]. Ein Anstieg des Laktatspiegels kann sogar die Nahrungsaufnahme unterdrücken, da Laktat eine appetithemmende Wirkung hat [58]. Die Produktion von hohen Laktatmengen könnte auch zu einer Dysfunktion des rechten Ventrikels beitragen [59]. Durch die Stoffwechselverschiebung von oxidativem zu glykolytischem Stoffwechsel wird die mitochondriale Membran hyperpolarisiert, was zu einer Proliferation der glatten Muskelzellen der Lungenarterie (PASMC) und einer verminderten Apoptose führt. Dieser Prozess kann zur Entwicklung der pulmonalen Hypertonie beitragen [56].

Andere Faktoren, die zur mitochondrialen Dysfunktion bei PAH beitragen könnten, sind Defizite in Caveolin-1 und Mutationen in BMPRII. Mutiertes BMPRII verlagert den Glukosestoffwechsel der pulmonal-arteriellen Endothelzellen (PAECs) auf anaerobe Glykolyse, was zu einer verminderten ATP-Produktion, mitochondrialen DNA-Schäden und Apoptose der Endothelzellen führt [56]. Ein Mangel an Caveolin-1 führt zur Aktivierung der endothelialen Stickstoffmonoxid-Synthase (eNOS) und zur Entstehung von ROS, was ebenfalls zu einer beeinträchtigten mitochondrialen Funktion beiträgt [56].

Sowohl Hypoxie als auch eine Abnahme des zellulären ATP können Muskelabbau und -dysfunktion induzieren, was die körperliche Leistungsfähigkeit des Patienten weiter reduziert [29].

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass es aufgrund der chronischen Hypoxie, die bei PAH auftritt, zu Veränderungen im mitochondrialen Energiestoffwechsel kommt, die zu einer ineffizienten ATP-Produktion in den Zellen führen. Laktat, das als Nebenprodukt der aeroben Glykolyse auftritt, könnte zu einer rechtsventrikulären Dysfunktion beitragen und möglicherweise zu einer verminderten Nahrungsaufnahme führen, wodurch der klinische Status des Patienten negativ beeinflusst wird. Zukünftige Studien müssen diese Hypothese jedoch noch überprüfen. Eine geringere zelluläre ATP-Produktion könnte auch den Muskelabbau und die Dysfunktion selbst induzieren, obwohl weitere Studien zur Unterstützung dieser Hypothese erforderlich sind.
Lipidakkumulation

Im gesunden menschlichen Herzen wird die Hauptenergiequelle (60-90 %) durch Fettsäureoxidation bereitgestellt. Die anderen 10-40 % stammen hauptsächlich aus der Glukoseoxidation [59]. Bei PAH-Patienten ist aufgrund des Warburg-Effekts die Glukoseverwertung im Herzen erhöht, während die FAO reduziert ist. Trotzdem kommt es zu einer erhöhten Aufnahme von Fettsäuren durch den Fettsäure (FA)-Transporter CD36 [60, 61]. Die Lipidakkumulation in Kardiomyozyten und Skelettmuskelzellen ist daher ein häufiges Merkmal bei PAH-Patienten [62]. Die zytosolische Akkumulation von FA führt zu einer vermehrten Produktion von langkettigem Acyl-CoA im Zytoplasma, das in intrazelluläre Lipidintermediate wie Triglyceride, Diacylglycerol und Ceramide umgewandelt werden kann und kardiale Lipotoxizität verursacht. Diese Zwischenprodukte induzieren eine Insulinresistenz durch mehrere Mechanismen, wie z. B. die Beeinträchtigung der Pyruvatdehydrogenase (PDH), die Hemmung der Expression des Insulinrezeptorsubstrats 1 (IRS-1) und des Glucosetransporters Typ 4 (GLUT4) [60]. Neben der Insulinresistenz sind die Lipidintermediate auch mit der Entwicklung einer kardialen Dysfunktion und Rechtsherzinsuffizienz verbunden [60]. Die Insulinresistenz ist mit der Skelettmuskelschwäche bei CHF-Patienten verbunden, obwohl unklar ist, ob diese Beziehung kausal ist [63].

Kardiale Dysfunktion und Rechtsherzinsuffizienz führen zu Müdigkeit und Hypoxie, die beide zur Belastungsintoleranz beitragen. Dies alles zusammen führt zum Abbau von Muskelprotein. Die Kombination aus Immobilität und der Unfähigkeit, Fett zu verwerten, kann zu einem sarkopenischen Adipositas-Phänotyp (hoher BMI, geringe Muskelmasse) führen, einem mangelernährten Phänotyp, der auch bei Krebserkrankungen immer häufiger anzutreffen ist [64] und mit einer erhöhten Morbidität und Mortalität bei dieser Erkrankung einhergeht. Basierend auf den oben beschriebenen Mechanismen und Ursache-Wirkungs-Beziehungen zwischen Lipid-Intermediaten, Insulinresistenz und Skelettmuskelschwäche muss die Prävalenz der sarkopenischen Adipositas bei PAH-Patienten weiter untersucht werden.
Insulinresistenz

Bei PAH-Patienten wurde eine höhere Prävalenz von Insulinresistenz berichtet als in der Allgemeinbevölkerung, und dies könnte ein Krankheitsmodifikator oder Risikofaktor für PAH sein [65,66,67,68]. Insulinresistenz ist bekanntlich ein Risikofaktor für kardiovaskuläre Erkrankungen (CVD) im Allgemeinen. Sie wurde mit Erkrankungen in Verbindung gebracht, die pathophysiologische Merkmale mit der PAH teilen, wie z. B. idiopathische Kardiomyopathie oder kongestive Herzinsuffizienz [65]. Entzündliche Zytokine, die in der Pathogenese der PAH gesehen werden, tragen wahrscheinlich zur Insulinresistenz bei [69]. Adipositas bei PAH-Patienten kann zur Entwicklung einer Insulinresistenz beitragen, wenn sie mit einem niedrigen täglichen Aktivitätsniveau gekoppelt ist [65], aber eine Insulinresistenz wurde auch unabhängig von Adipositas bei PAH-Patienten gefunden [66]. Im Allgemeinen induziert die Insulinresistenz ein Energiedefizit im Muskel, das den Abbau von Muskelprotein auslöst. Daraus wird deutlich, dass es viele beobachtete Assoziationen zwischen Insulinresistenz und PAH gibt, aber wenig darüber bekannt ist, ob sie ein Symptom der Krankheit oder ein mitbestimmender Faktor ist. Es bedarf weiterer Forschung, um zu zeigen, ob der Insulin- oder Glukosespiegel eine Rolle in der Pathophysiologie der PAH spielt und ob er zu einem Verlust an Muskelmasse bei PAH-Patienten beiträgt.
Vom Darm stammende Sättigungshormone

Deregulationen in der Expression von Sättigungshormonen, wie z. B. erhöhte Spiegel des anorexigenen Hormons PYY nach einer Mahlzeit, wurden in einer kleinen Studie mit neun kachektischen Herzpatienten mit primärer PAH gefunden [5]. Zusätzlich zu seinen systemischen Effekten reduziert PYY die Verdauungsrate, indem es die GI-Motilität, die Gallenblasenentleerung und die Magenentleerung verringert, was weiter zu einer Reduzierung der Nahrungsaufnahme beiträgt [70]. Größere Studien sollten zeigen, ob ein Anstieg des anorexigenen Hormons PYY oder Veränderungen anderer vom Darm abgeleiteter Sättigungshormone nach einer Mahlzeit zu einer reduzierten Nahrungsaufnahme bei PAH-Patienten beitragen.

Krankheitsbedingte Ernährungsdefizite und Interventionsstudien, die deren möglichen Zusammenhang mit der Lebensqualität untersuchen
Eisenmangel

Eisenmangel ist bei Patienten mit idiopathischen und erblichen Formen der PAH häufig. Die Prävalenz wurde auf 30 bis 65 % geschätzt, abhängig von der Art der PAH und dem Status des Patienten [1, 9, 71, 72]. Eisenmangel ist definiert durch reduziertes Serumeisen (normal = 9,0-30,0 μmol/L), Serumferritin (normal = 3-400 μg/L (Männer), 30-150 μg/L (Frauen)) und Transferrinsättigung (normal = 16-45%) [73]. Bei Patienten mit IPAH wurde ein niedriger Eisenstatus mit einer reduzierten körperlichen Leistungsfähigkeit, gemessen als 6-Minuten-Gehtest, und mit einem schlechteren Überleben in Verbindung gebracht [9, 74]. Es wurde berichtet, dass Eisenmangel unabhängig vom Vorliegen einer Anämie ist [9, 72, 75] und nicht mit einer verschlechterten Funktion des rechten Ventrikels assoziiert ist [76].

Die Verfügbarkeit von Eisen beeinflusst die pulmonale vasokonstriktorische Antwort auf Hypoxie und den basalen Pulmonalarteriendruck [77, 78]. Der Eisenstatus beeinflusst die Modulation des pulmonalen Kreislaufs, aber auch die Funktion des Myokards und der Skelettmuskulatur. Eisen ist essentiell für den Sauerstofftransport und fungiert als Cofaktor in mehreren mitochondrialen oxidativen Enzymen und der Atmungskette. Die Hemmung der diätetischen Eisenaufnahme durch den negativen Regulator des Plasmaeisenspiegels, Hepcidin, könnte ein Mechanismus hinter dem Eisenmangel sein. Der Haupteisentransporter des Darms (Ferroportin) wird durch Hepcidin gehemmt, was zu einer verminderten intestinalen Aufnahme von Eisen führt. Die Hepcidin-Spiegel sind bei Patienten mit PAH erhöht. Darüber hinaus wird eine geringe intestinale Eisenabsorption durch Berichte gestützt, dass das Ansprechen auf eine orale Eisensupplementierung bei PAH-Patienten gering ist [71, 74]. Hohe Hepcidin-Spiegel könnten auf eine dysfunktionale BMPRII-Signalisierung und/oder das Vorliegen einer chronischen Entzündung zurückzuführen sein. Normalerweise induzieren hohe hepatische Eisenspiegel die Expression von bone morphogenic protein 6 (BMP6), das die Hepcidin-Transkription über die BMP-Response-Elemente 1 und 2 (BMP-RE1 und BMP-RE2) auf dem Hepcidin-Gen stimuliert. Entzündliche Zytokine wie IL-1beta und IL-6 stimulieren die Hepcidin-Transkription über unterschiedliche Mechanismen, was zu einer übermäßigen Hepcidin-Produktion führt. IL-1beta könnte sogar das Startsignal liefern, da es die Transkription von IL-6 induziert. Diese exzessive Hepcidin-Produktion findet auch dann statt, wenn keine hohen hepatischen Eisenspiegel vorhanden sind und führt so zu einer entzündungsbedingten Anämie [79].

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass Eisenmangel bei PAH-Patienten häufig vorkommt und durch die Beeinflussung des Lungenkreislaufs, der Myokard- und Skelettmuskelfunktion sowie des oxidativen Energiestoffwechsels zur Erkrankung selbst und zur Belastungsintoleranz beiträgt. Hohe Hepcidin-Spiegel, die durch entzündliche Zytokine und/oder dysfunktionale BMPRII-Signalisierung induziert werden, führen zu einer Hemmung der diätetischen Eisenaufnahme.
Eisen-Supplementierung

Das Ansprechen auf eine orale Eisensupplementierung bei PAH-Patienten ist gering, was wahrscheinlich auf die Hemmung der Eisenaufnahme durch Hepcidin im Verdauungstrakt zurückzuführen ist [71, 74]. Daher wurde in neueren Studien die Wirkung einer intravenösen Infusion von Eisen in Form von Eisencarboxymaltose untersucht. So untersuchten Viethen et al. und Ruiter et al. die Wirkung einer Einzeldosis von 1000 mg Eisen(III)carboxymaltose. Sie verwendeten Beobachtungszeiträume von 8 und 12 Wochen bei 20 bzw. 15 PAH-Patienten [73, 74]. Beide Studien fanden eine Verbesserung des Serumeisenstatus und der Lebensqualität, gemessen mit dem patientenbezogenen Fragebogen Short Form 36 (SF-36), und zeigten minimale Nebenwirkungen. Die Studie von Viethen et al. fand auch eine Verbesserung der 6-Minuten-Gehdistanz (6MWD), während Ruiter und Kollegen dies nicht taten, obwohl sie eine verbesserte Ausdauerbelastbarkeit und mitochondriale oxidative Kapazität fanden [73, 74]. Eine größere Studie zu den Auswirkungen einer parenteralen Eisensubstitution bei mindestens 60 Patienten mit IPAH ist im Gange (The "Supplementation of Iron in Pulmonary Hypertension" (SIPHON) Phase II clinical trial) [80]. Es sind weitere randomisierte kontrollierte Studien erforderlich, um zu zeigen, ob die parenterale Eisensubstitution erfolgreicher bei der Behandlung des Eisenmangels ist als die orale Eisensupplementierung und ob dies zu einer besseren Lebensqualität der PAH-Patienten führt.

Vitamin D

Vitamin-D-Mangel wird mit muskuloskelettalen, metabolischen und kardiopulmonalen Erkrankungen sowie mit Störungen des Immunsystems in Verbindung gebracht [81, 82]. Es wurde vermutet, dass Vitamin D die Proliferation der glatten Muskelzellen und die Endothelfunktion beeinflusst, die beide bei PAH beeinträchtigt sind [81, 83, 84]. In einer Gruppe von 40 Patienten mit systemischer Sklerose war die pulmonale Hypertonie mit einem Vitamin D3-Mangel assoziiert [84]. In einer kleinen prospektiven, unkontrollierten Längsschnittstudie wurde festgestellt, dass eine wöchentliche Supplementierung von 50.000 IU Cholecalciferol (Vitamin D3) plus einer täglichen Dosis von 200 mg Magnesium, 8 mg Zink und 400 IU Vitamin D über einen Zeitraum von 3 Monaten den Serum-Vitamin-D-Spiegel und die 6MWD bei 22 Patienten mit pulmonaler Hypertonie und Vitamin-D-Mangel signifikant erhöhte. Es führte auch zu Verbesserungen der Größe und Funktion des rechten Ventrikels [81]. Obwohl die Evidenz aus dieser einzelnen Studie begrenzt ist, zeigt sie doch ein interessantes Potenzial der Korrektur von Vitamin-D-Mängeln zur Verbesserung der Lebensqualität von PAH-Patienten. Weitere rigoros durchgeführte randomisierte Studien zur Wirkung einer Vitamin-D-Supplementierung sollten die potenziellen Auswirkungen auf den rechten Ventrikel, die Belastungstoleranz und die Lebensqualität bestätigen.
Interventionen bei körperlicher Betätigung

In der Vergangenheit wurde körperliches Training bei Patienten mit PAH nicht empfohlen. Man ging davon aus, dass körperliche Betätigung aufgrund des erhöhten Blutflusses, eines Rückgangs des Herzzeitvolumens, der die rechtsventrikuläre Funktion verschlechtern kann, oder des Risikos von Arrhythmien und Hypoxie ein großes Risiko darstellen könnte [85,86,87]. Inzwischen zeigen jedoch immer mehr Studien, dass Bewegungstraining tatsächlich sicher und vorteilhaft für die Belastbarkeit, die Spitzen-Sauerstoffkapazität, den systemischen Lungenarteriendruck, die Herzfrequenz und die Lebensqualität von Patienten mit verschiedenen Formen der pulmonalen Hypertonie sein kann [88,89,90,91,92].

Es gibt verschiedene Arten von Bewegungstraining, die bei kardialen und pulmonalen Erkrankungen eingesetzt werden: (1) aerobes Bewegungstraining, wie Radfahren oder Gehen; (2) Krafttraining; und (3) Atemtraining [88]. Atemtraining besteht oft aus Körperwahrnehmung, Yoga und Übungen zur Stärkung der Atemmuskulatur [85]. Obwohl Yoga und meditatives Atmen als mögliche Interventionen erwähnt wurden, waren die Studien, die ausschließlich diese Interventionen untersuchten, so klein, dass daraus keine Schlussfolgerungen gezogen werden können [93].

Studien zum Bewegungstraining bei PAH-Patienten wurden fast ausschließlich bei medizinisch stabilen Patienten durchgeführt. González-Saiz und Kollegen fanden heraus, dass aerobes, inspiratorisches und muskuläres Widerstandstraining während einer kurzen Interventionszeit von 8 Wochen die Muskelkraft und -leistung bei PAH-Patienten verbessern kann. Auch die Spitzen-VO2 wurde durch diese Trainingsintervention verbessert [94].

Andere fanden heraus, dass die Kombination aus aerobem Training und Schulung die Müdigkeit und die tägliche Aktivität verbessern kann, während dieser Effekt nicht gefunden wurde, wenn nur Schulung gegeben wurde [95].

Es wurden verschiedene Übersichtsarbeiten veröffentlicht, die den Effekt von Bewegungsinterventionen zusammenfassen, die aerobes Training, Widerstandstraining und/oder Atemtraining über einen Zeitraum von 3-15 Wochen kombinieren. Die Trainingseinheiten wurden oft zwischen 2 und 5 Mal pro Woche durchgeführt. Unter anderem wurden Verbesserungen der 6MWD, der Müdigkeit, des Spitzen-VO2, der Lebensqualität, der erhöhten Anzahl von Kapillaren pro Muskelfaser, des mittleren pulmonalen Blutvolumens, der niedrigeren Ruheherzfrequenz und der erhöhten Kraft verschiedener Muskeln (einschließlich der Atemmuskulatur) festgestellt [86,87,88, 96,97,98].

Die Forscher berichteten auch über leichte trainingsbedingte unerwünschte Ereignisse wie Schwindel, Entsättigung, fortschreitende Müdigkeit gegen Ende der Trainingsperiode, (Prä-)Synkopen und supraventrikuläre Tachykardien bei etwa 5 % der Teilnehmer [96, 97]. Es wurde festgestellt, dass Ohnmachtsanfälle während des Trainings bei PAH-Patienten durch isometrisches Training ausgelöst werden können. Daher empfahlen diese Autoren, isometrische Übungen nicht in die Trainingspläne einzubeziehen [87].

Laut der Pulmonary Hypertension Association (PHA) sollten sich PAH-Patienten vor Beginn des Trainings von ihrem Arzt hinsichtlich eines sicheren Bewegungstrainings beraten lassen. Die PHA-Empfehlungen für körperliche Betätigung bei PAH-Patienten besagen, dass die Patienten sich nicht bis zu dem Punkt überanstrengen sollten, an dem Schwindel, Schmerzen in der Brust oder schwere Kurzatmigkeit auftreten. Empfohlene Formen der Bewegung sind leichtes Widerstandstraining kleiner Muskelgruppen (ohne schweres Heben) und leichte bis mäßige aerobe Aktivität, wie z. B. Gehen oder Schwimmen. Bei symptomatischen PAH-Patienten ist es nicht ratsam, den Ober- und Unterkörper gleichzeitig zu trainieren. Patienten mit schwerer Belastungsintoleranz oder solchen, bei denen in der Vorgeschichte Ohnmachtsanfälle oder Schwindel aufgetreten sind, wird nicht empfohlen, ein regelmäßiges Trainingsprogramm fortzusetzen oder zu beginnen. Schließlich ist es besser, Sport bei extremen Wetterbedingungen wie sehr heißen oder kalten Temperaturen zu vermeiden [99].

Diskussion und Schlussfolgerung

Der Ernährungsstatus ist bei PAH-Patienten aufgrund des erhöhten Energiebedarfs, des erhöhten Proteinkatabolismus und der Stauung der splanchnischen Organe wahrscheinlich beeinträchtigt [2, 3, 17]. Die Wirkung und die potenziellen Nebenwirkungen von Bewegungsinterventionen bei PAH-Patienten sind relativ gut untersucht. Obwohl die Pathophysiologie der PAH viele Mechanismen beinhaltet, die den Ernährungszustand beeinflussen und zu Muskelschwund führen können (siehe Abb. 1), was die Wirkung von Bewegungsinterventionen möglicherweise einschränkt, gibt es nur wenige wissenschaftliche Erkenntnisse über den Ernährungszustand von PAH-Patienten und die Art und Weise, wie sich dieser auf die körperliche Aktivität auswirken kann.
Abb. 1
Abbildung1

Faktoren, die Veränderungen der Skelettmuskulatur, Müdigkeit, Belastungsintoleranz und Lebensqualität bei pulmonaler arterieller Hypertonie beeinflussen (Sternchen, aktuelle Wissenslücken)
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Wir fanden keine Daten über den allgemeinen Ernährungszustand und nur wenige Daten über die tägliche Aktivität von PAH-Patienten. Obwohl ein Mangel an Mikronährstoffen wie Vitamin D, Vitamin B12, Eisen oder Magnesium die Symptome der Müdigkeit und die Lebensqualität beeinflussen könnte, gibt es nur wenige Studien zur Prävalenz solcher Ernährungsdefizite bei PAH-Patienten. Neben Mikronährstoffdefiziten ist das Vorhandensein einer Insulinresistenz ein Zeichen für metabolische Veränderungen und kann ebenfalls zu Müdigkeitsgefühlen beitragen. Alle diese Nährstoffmängel und Stoffwechselveränderungen können überwacht und behandelt werden.

Obwohl erkannt wird, dass eine orale Eisensupplementierung bei PAH-Patienten mit Eisenmangel unwirksam ist, gibt es nur begrenzte Erkenntnisse über alternative Behandlungsmöglichkeiten. Es gibt nur wenige Studien über die Wirkung einer intravenösen Eisensubstitution bei PAH-Patienten zur Reduzierung des Eisenmangels. Aktuelle Studien sind relativ klein mit einer Stichprobengröße von 15-20 Probanden. Daten einer größeren Studie, die derzeit durchgeführt wird, sind noch nicht veröffentlicht worden. Studien zur Wirkung von Mikronährstoffen wie Vitamin-D-Supplementierung bei PAH-Patienten sind selten und klein, und die Studiendesigns können verbessert werden. Chronische Entzündungen sind ein wichtiges Merkmal in der Pathophysiologie der PAH, aber der Effekt von Ernährungsinterventionen auf den Entzündungsstatus dieser Patienten ist unbekannt. Qualitativ hochwertige Arbeiten über die Wirkung von Behandlungen zur Verringerung der unerwünschten Wirkungen von Medikamenten, die sich auf den Ernährungsstatus auswirken, sind nicht vorhanden. Es sollte auch nicht vergessen werden, dass körperliche Inaktivität selbst eine Atrophie der Skelettmuskulatur induziert [100], so dass die Verhinderung von Inaktivität von vornherein besondere klinische Aufmerksamkeit erhalten sollte.

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass größere und gut konzipierte Studien zum Ernährungsstatus von PAH-Patienten, zur Prävalenz von Mikronährstoffdefiziten und zur Wirkung von Supplementierungsstrategien zur Reduzierung dieser Defizite und zur Verbesserung der Lebensqualität von PAH-Patienten erforderlich sind.