Winrevair, Verschreibungsinformationen

www.merck.com/product/usa/pi_circulars/w...air/winrevair_pi.pdf


lustige deutsche Übersetzung, aber man versteht, was gemeint ist

HIGHLIGHTS DER VERSCHREIBUNGSINFORMATIONEN
Diese Hinweise enthalten nicht alle Informationen, die für eine sichere und wirksame Anwendung von
WINREVAIR sicher und wirksam anzuwenden. Siehe vollständige Verschreibungsinformationen
für WINREVAIR.
WINREVAIR™ (Sotatercept-csrk) zur Injektion, zur subkutanen
Anwendung
Erste U.S.-Zulassung: 2024

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INDICATIONS AND USAGE

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WINREVAIR ist ein Aktivin-Signalinhibitor, der für die Behandlung
Erwachsenen mit pulmonaler arterieller Hypertonie (PAH, WHO-Gruppe 1) zur
Erhöhung der körperlichen Leistungsfähigkeit, Verbesserung der WHO-Funktionsklasse (FC) und
das Risiko einer Verschlechterung des klinischen Zustands zu verringern. (1)

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DOSAGE AND ADMINISTRATION

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- Die empfohlene Anfangsdosis beträgt 0,3 mg/kg durch subkutane
Injektion. (2.1)
- Die empfohlene Zieldosis beträgt 0,7 mg/kg alle 3 Wochen durch
subkutane Injektion. (2.2)
- Dosierungsanpassungen aufgrund von erhöhtem Hämoglobin (Hgb) und
verringerten Blutplättchen kann erforderlich sein. Hgb und Thrombozyten kontrollieren
vor jeder Dosis während der ersten 5 Dosen oder länger, wenn die Werte instabil sind,
und danach in regelmäßigen Abständen kontrollieren. (2.3)
- Für die Zubereitung und Verabreichung siehe die vollständige Verschreibungsinformation
Anweisungen. (2.4)

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DOSIERUNGSFORMEN UND STÄRKEN

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- Zur Injektion: 45 mg lyophilisierter Kuchen oder Pulver in einer Einzeldosisampulle
(3)
- Zur Injektion: 60 mg lyophilisierter Kuchen oder Pulver in einer Einzeldosisampulle



VOLLSTÄNDIGE VERSCHREIBUNGSPFLICHTIGE INFORMATIONEN
1 INDIKATIONEN UND ANWENDUNG
WINREVAIR™ ist indiziert für die Behandlung von Erwachsenen mit pulmonaler arterieller Hypertonie (PAH, Weltgesundheitsorganisation [WHO]
Gesundheitsorganisation [WHO] Gruppe 1) zur Steigerung der körperlichen Leistungsfähigkeit, zur Verbesserung der WHO-Funktionsklasse (FC),
und zur Verringerung des Risikos einer Verschlechterung des klinischen Zustands.
2 DOSIERUNG UND VERABREICHUNG
2.1 Empfohlene Anfangsdosis
WINREVAIR wird einmal alle 3 Wochen als subkutane Injektion entsprechend dem Körpergewicht des Patienten verabreicht.
Körpergewicht. Die Anfangsdosis von WINREVAIR beträgt 0,3 mg/kg.
Hämoglobin (Hgb) und Thrombozytenzahl vor der ersten Dosis von WINREVAIR bestimmen. Beginnen Sie die Behandlung nicht
wenn die Thrombozytenzahl <50.000/mm3
(<50 x 109
/L) ist [siehe Dosierung und Anwendung (2.3)].
Das Injektionsvolumen für die Anfangsdosis wird auf der Grundlage des Patientengewichts wie folgt berechnet:
( ) =
ℎ ( ) 0.3 /
50 /
Das Injektionsvolumen sollte auf die nächsten 0,1 ml gerundet werden.
Zum Beispiel: (70 kg x 0,3 mg/kg) ÷ 50 mg/mL = 0,42 mL, gerundet auf 0,4 mL
Siehe Tabelle 1 zur Auswahl des geeigneten Kits auf der Grundlage des berechneten Injektionsvolumens für die Anfangsdosis.
Tabelle 1: Kit-Typ basierend auf dem Injektionsvolumen für eine Dosis von 0,3 mg/kg
Injektionsvolumen (mL) Kit-Typ
0,2 bis 0,9 45-mg-Kit (enthält 1 x 45-mg-Durchstechflasche)
1 bis 1,1 60-mg-Kit (enthält 1 x 60-mg-Durchstechflasche)
2.2 Empfohlene Zieldosierung
Nach Überprüfung eines akzeptablen Hgb- und Thrombozytenwertes auf die Zieldosis von 0,7 mg/kg erhöhen. Fortsetzung
Behandlung mit 0,7 mg/kg alle 3 Wochen fort, es sei denn, eine Dosisanpassung ist erforderlich [siehe Dosierung und
Verabreichung (2.3)].
Injektion v

Siehe Tabelle 2 zur Auswahl des geeigneten Kits auf der Grundlage des berechneten Injektionsvolumens für die Zieldosis.
Tabelle 2: Kit-Typ basierend auf dem Injektionsvolumen für eine Dosis von 0,7 mg/kg
Injektionsvolumen (mL) Kit-Typ
0,4 bis 0,9 45-mg-Kit (enthält 1 x 45-mg-Durchstechflasche)
1 bis 1,2 60-mg-Kit (enthält 1 Durchstechflasche mit 60 mg)
1,3 bis 1,8 90-mg-Kit (enthält 2 x 45-mg-Fläschchen)
1,9 bis 2,4 120-mg-Kit (enthält 2 x 60-mg-Fläschchen)
Vergessene Dosis, Überdosierung und Unterdosierung
Wenn eine Dosis von WINREVAIR vergessen wurde, muss sie so bald wie möglich nachgeholt werden. Wenn die vergessene Dosis von WINREVAIR
nicht innerhalb von 3 Tagen nach dem geplanten Datum verabreicht wird, passen Sie den Zeitplan an, um die 3-wöchigen Dosierungsintervalle
Intervalle einzuhalten. Im Falle einer Überdosierung ist auf Erythrozytose zu achten [siehe Überdosierung (10)].
2.3 Dosierungsänderungen aufgrund von Hämoglobinanstieg oder Thrombozytenzahlabnahme
Hgb und Thrombozytenzahl vor jeder Dosis während der ersten 5 Dosen oder länger kontrollieren, wenn die Werte instabil sind.
Danach sind Hgb und Thrombozytenzahl regelmäßig zu kontrollieren [siehe Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen (5.1, 5.2)].
Die Behandlung ist für mindestens 3 Wochen zu unterbrechen, wenn einer der folgenden Punkte auftritt:
- Der Hgb-Wert ist gegenüber der vorherigen Dosis um >2,0 g/dl gestiegen und liegt über dem ULN.
- Hgb-Anstieg >4,0 g/dL gegenüber dem Ausgangswert.
- Der Hgb-Wert steigt um >2,0 g/dL über den ULN.
- Die Thrombozytenzahl sinkt auf <50.000/mm3
(<50 x 109
/L).
Hgb und Thrombozytenzahl vor Wiederaufnahme der Behandlung erneut prüfen. Bei einer Behandlungsunterbrechung von >9 Wochen ist die
Behandlung mit 0,3 mg/kg wieder aufnehmen und nach Überprüfung eines akzeptablen Hgb-Wertes und einer akzeptablen Thrombozytenzahl auf 0,7 mg/kg erhöhen.


2.4 Zubereitung und Verabreichung
Die Verabreichung ist abhängig von der Überwachung des Hämoglobins und der Thrombozytenzahl [siehe Dosierung und Anwendung
(2.3), Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen (5.1, 5.2)].
WINREVAIR ist für die Anwendung unter Anleitung von medizinischem Fachpersonal vorgesehen. Patienten und Pflegepersonal
können WINREVAIR verabreichen, wenn sie es für angemessen halten und wenn sie eine Schulung und Betreuung
wie WINREVAIR rekonstituiert, zubereitet, abgemessen und injiziert wird [siehe
Informationen zur Patientenberatung (17)].
Vergewissern Sie sich bei späteren Besuchen, dass der Patient und/oder die Pflegeperson WINREVAIR korrekt zubereiten und verabreichen können.
WINREVAIR korrekt vorbereiten und verabreichen können, insbesondere wenn sich die Dosis ändert oder der Patient ein anderes Kit benötigt [siehe Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen (5.1)].
Vorsichtsmaßnahmen (5.1)].
Detaillierte Anweisungen zur korrekten Zubereitung und Verabreichung von WINREVAIR finden Sie in der Gebrauchsanweisung (IFU).
von WINREVAIR.
Auswahl des geeigneten Produktkits
Wenn das Körpergewicht eines Patienten die Verwendung von zwei 45-mg-Durchstechflaschen oder zwei 60-mg-Durchstechflaschen des lyophilisierten Produkts erfordert, verwenden Sie
ein 2-Fläschchen-Kit anstelle von zwei einzelnen 1-Fläschchen-Kits. Ein 2-Fläschchen-Kit enthält Anweisungen zum Kombinieren des Inhalts von
Dies erleichtert das Abmessen der richtigen Dosierung und macht Mehrfachinjektionen überflüssig [siehe
Verabreichungsform/Lagerung und Handhabung (16.1)].


Anweisungen zur Rekonstitution
- Nehmen Sie das Injektionsset aus dem Kühlschrank und warten Sie 15 Minuten, damit die vorgefüllte(n) Spritze(n) und das
und das Arzneimittel vor der Zubereitung auf Raumtemperatur zu bringen.
- Bringen Sie den Adapter für die Durchstechflasche an der Durchstechflasche an.
- Überprüfen Sie die vorgefüllte Spritze visuell auf Beschädigungen oder Undichtigkeiten und das sterile Wasser für Injektionszwecke
im Inneren, um sicherzustellen, dass keine sichtbaren Partikel vorhanden sind.
- Nehmen Sie die Kappe der vorgefüllten Spritze ab und stecken Sie die Spritze auf den Adapter für die Durchstechflasche.
- Spritzen Sie das gesamte sterile Wasser für Injektionszwecke aus der beigefügten Spritze in das Fläschchen, das das
lyophilisiertes Pulver enthält. Dadurch wird eine Endkonzentration von 50 mg/ml erreicht.
- Schwenken Sie die Durchstechflasche vorsichtig, um das Arzneimittel zu rekonstituieren. NICHT schütteln oder heftig umrühren.
- Lassen Sie das Fläschchen bis zu 3 Minuten stehen, damit sich die Blasen auflösen können.
- Parenterale Arzneimittel sollten vor der Verabreichung visuell auf Partikel und Verfärbungen untersucht werden.
Verabreichung visuell auf Partikel und Verfärbungen untersucht werden, sofern Lösung und Behältnis dies zulassen.
- Bei richtiger Mischung sollte WINREVAIR klar bis opaleszierend und farblos bis leicht bräunlich-gelb sein und keine Klumpen oder Pulver aufweisen.
- Wenn eine 2-Fläschchen-Dosierung verschrieben wurde, wiederholen Sie die Schritte in diesem Abschnitt, um die zweite Durchstechflasche vorzubereiten.
- Verwenden Sie die rekonstituierte Lösung so bald wie möglich, jedoch nicht später als 4 Stunden nach der Rekonstitution.
Nicht verwendete rekonstituierte Lösung ist zu verwerfen.
Vorbereitung der Spritze
- Drehen Sie die Spritze und die Durchstechflasche auf den Kopf und ziehen Sie das entsprechende Volumen für die Injektion auf, je nach
der Patientin


Drehen Sie die Spritze und die Durchstechflasche auf den Kopf und entnehmen Sie die erforderliche Menge des Arzneimittels.
o Falls erforderlich, entfernen Sie überschüssiges Arzneimittel.
- Falls erforderlich, entfernen Sie überschüssige Luft aus der Spritze.
Anweisungen zur Verabreichung
WINREVAIR ist zur subkutanen Injektion bestimmt.
- Wählen Sie die Injektionsstelle am Bauch (mindestens 5 cm vom Nabel entfernt), am Oberschenkel oder am Oberarm.
Oberschenkel oder Oberarm und wischen Sie die Stelle mit einem Alkoholtupfer ab. Wählen Sie für jede Injektion eine neue Stelle, die nicht vernarbt, empfindlich oder
gequetscht ist.
o Für die Verabreichung durch den Patienten oder die Pflegeperson nur den Bauch und den Oberschenkel verwenden (siehe Gebrauchsanweisung).
- Führen Sie die Injektion subkutan durch.
3 DARREICHUNGSFORMEN UND STÄRKEN
- Zur Injektion: 45 mg weißer bis gebrochen weißer lyophilisierter Kuchen oder Pulver in einer Einzeldosis
Durchstechflasche.
- Zur Injektion: 60 mg weißer bis gebrochen weißer lyophilisierter Kuchen oder Pulver in einer Einzeldosis
Durchstechflasche.
4 KONTRAINDIKATIONEN
Keine.
5 WARNHINWEISE UND VORSICHTSMASSNAHMEN
5.1 Erythrozytose
WINREVAIR kann den Hämoglobinwert erhöhen. Eine schwere Erythrozytose kann das Risiko für thromboembolische Ereignisse
thromboembolischen Ereignissen oder eines Hyperviskositätssyndroms erhöhen. In klinischen Studien traten bei 15% der Patienten, die WINREVAIR einnahmen, mäßige Erhöhungen des Hgb (>2 g/dL über ULN)
Bei 15% der Patienten, die WINREVAIR einnahmen, traten moderate Hgb-Erhöhungen (>4 g/dL über ULN) auf, während keine Erhöhungen ≥4 g/dL über ULN beobachtet wurden.
Überwachen Sie den Hgb-Wert vor jeder Dosis während der ersten 5 Dosen oder länger, wenn die Werte instabil sind, und danach regelmäßig.
um festzustellen, ob eine Dosisanpassung erforderlich ist [siehe Dosierung und Anwendung (2.3), Unerwünschte
Reaktionen (6.1)


5.2 Schwere Thrombozytopenie
WINREVAIR kann die Anzahl der Blutplättchen verringern. Schwere Thrombozytopenie kann das Risiko von Blutungen erhöhen. In
klinischen Studien wurde eine schwere Thrombozytopenie (Thrombozytenzahl <50.000/mm3
[<50 x 109
/L]) trat bei 3% der
Patienten auf, die WINREVAIR einnahmen. Thrombozytopenie trat häufiger bei Patienten auf, die auch eine
Prostacyclin-Infusion erhielten.
Die Behandlung darf nicht eingeleitet werden, wenn die Thrombozytenzahl <50.000/mm3 ist.
liegt [siehe Dosierung und Anwendung (2.3)].
Überwachen Sie die Thrombozyten vor jeder Dosis während der ersten 5 Dosen oder länger, wenn die Werte instabil sind, und danach regelmäßig, um festzustellen
um festzustellen, ob eine Dosisanpassung erforderlich ist. [siehe Dosierung und Anwendung (2.3),
Unerwünschte Wirkungen (6.1)].
5.3 Schwerwiegende Blutungen
In klinischen Studien wurde bei 4 % der Patienten, die WINREVAIR einnahmen, und bei 1 % der Patienten, die WINREVAIR einnahmen, über schwerwiegende Blutungen (z. B. gastrointestinale oder intrakranielle Blutungen) berichtet.
Patienten unter WINREVAIR und 1 % der Patienten unter Placebo berichtet. Patienten mit schweren Blutungen waren häufiger
Prostazyklin-Hintergrundtherapie und/oder antithrombotische Wirkstoffe einnahmen oder eine niedrige Thrombozytenzahl aufwiesen.
Informieren Sie die Patienten über Anzeichen und Symptome von Blutverlust. Beurteilen und behandeln Sie Blutungen entsprechend. Verabreichen Sie nicht
WINREVAIR nicht verabreichen, wenn der Patient unter schweren Blutungen leidet [siehe Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen (5.2),
Unerwünschte Wirkungen (6.1)].
5.4 Embryo-Fetal-Toxizität
Basierend auf Erkenntnissen aus tierexperimentellen Reproduktionsstudien kann WINREVAIR bei Verabreichung an
Verabreichung an eine schwangere Frau. In tierexperimentellen Reproduktionsstudien wurde die Verabreichung von WINREVAIR an trächtige Ratten und
Kaninchen während


5.4 Embryo-Fötale Toxizität
Basierend auf Erkenntnissen aus tierexperimentellen Reproduktionsstudien kann WINREVAIR bei Verabreichung an eine schwangere Frau den Fötus
Verabreichung an eine schwangere Frau. In tierexperimentellen Reproduktionsstudien führte die Verabreichung von WINREVAIR an trächtige Ratten und
in Reproduktionsstudien an trächtigen Ratten und Kaninchen während der Organogenese zu nachteiligen Entwicklungsergebnissen, einschließlich erhöhter embryofetaler Sterblichkeit, Wachstumsveränderungen und strukturellen Veränderungen bei 4-facher und 0,6-facher Exposition (basierend auf
(basierend auf der Fläche unter der Kurve [AUC]), die bei der maximal empfohlenen Humandosis (MRHD) auftritt,
beziehungsweise. Schwangere Frauen über das mögliche Risiko für den Fötus aufklären. Empfehlen Sie Frauen mit reproduktivem
während der Behandlung mit WINREVAIR und für mindestens 4 Monate nach der letzten Dosis eine wirksame Methode zur Empfängnisverhütung anzuwenden
4 Monate nach der letzten Dosis eine wirksame Methode der Empfängnisverhütung anzuwenden [siehe Anwendung bei bestimmten Bevölkerungsgruppen (8.1, 8.3)].
5.5 Beeinträchtigte Fruchtbarkeit
Basierend auf tierexperimentellen Befunden kann WINREVAIR die weibliche und männliche Fertilität beeinträchtigen. Informieren Sie die Patienten über die
über die möglichen Auswirkungen auf die Fertilität aufklären [siehe Anwendung in bestimmten Bevölkerungsgruppen (8.3), Nichtklinische Toxikologie (13.1)].
6 UNERWÜNSCHTE WIRKUNGEN
Die folgenden klinisch bedeutsamen Nebenwirkungen sind an anderer Stelle in der Gebrauchsinformation beschrieben:
- Erythrozytose [siehe Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen (5.1)]
- Schwere Thrombozytopenie [siehe Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen (5.2)]
- Schwere Blutungen [siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen" (5.3)]
- Embryo-fetale Toxizität [siehe Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen (5.4)]
- Beeinträchtigte Fruchtbarkeit [siehe Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen (5.5)]

6 UNERWÜNSCHTE WIRKUNGEN
Die folgenden klinisch bedeutsamen unerwünschten Wirkungen werden an anderer Stelle in der Fachinformation beschrieben:
- Erythrozytose [siehe Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen (5.1)]
- Schwere Thrombozytopenie [siehe Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen (5.2)]
- Schwere Blutungen [siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen" (5.3)]
- Embryo-fetale Toxizität [siehe Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen (5.4)]
- Beeinträchtigte Fruchtbarkeit [siehe Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen (5.5)]
6.1 Erfahrungen aus klinischen Studien
Da klinische Studien unter sehr unterschiedlichen Bedingungen durchgeführt werden, können die in den klinischen
Nebenwirkungen, die in den klinischen Studien eines Arzneimittels beobachtet wurden, nicht direkt mit den Raten in den klinischen Studien eines anderen Arzneimittels verglichen werden können und möglicherweise
nicht die in der Praxis beobachteten Raten widerspiegeln.
Die folgenden Daten beziehen sich auf die Exposition gegenüber WINREVAIR in der STELLAR-Studie. Die Patienten (n=323) wurden
wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert, um WINREVAIR oder Placebo in Kombination mit Standardtherapien zu erhalten.
Standardtherapien. Die Patienten erhielten eine Anfangsdosis von 0,3 mg/kg per SC-Injektion und die Dosis wurde bis zur Zieldosis von 0,7 mg/kg erhöht.
Dosis wurde auf die Zieldosis von 0,7 mg/kg erhöht, die einmal alle 3 Wochen über 24 Wochen verabreicht wurde. Nach Abschluss der primären
24-wöchigen Behandlungsphase setzten die Patienten ihre Behandlung in einer doppelblinden Langzeitphase (LTDB) fort,
unter Beibehaltung ihrer randomisierten Behandlungszuweisung, bis alle Patienten die primäre Behandlungsphase abgeschlossen hatten.







 

Zeitraum. Die mediane Dauer der Behandlung betrug 273 Tage in der Placebogruppe und 313 Tage in der
WINREVAIR-Gruppe [siehe Klinische Studien (14.1)].
Die häufigsten Nebenwirkungen, die in STELLAR auftraten (≥10% für WINREVAIR und mindestens 5% mehr
als Placebo) sind in Tabelle 3 aufgeführt.
Tabelle 3: Unerwünschte Wirkungen ≥10% bei Patienten, die WINREVAIR erhielten, und mindestens 5% mehr als
Placebo in STELLAR*
Unerwünschte Reaktion Placebo
N=160
WINREVAIR
N=163
Kopfschmerzen 28 (17,5) 40 (24,5)
Epistaxis 3 (1,9) 36 (22,1)
Hautausschlag 13 (8,1) 33 (20,2)
Teleangiektasien 7 (4,4) 27 (16,6)
Diarrhöe 16 (10.0) 25 (15.3)
Schwindelgefühl 10 (6,2) 24 (14,7)
Rötungen 5 (3,1) 22 (13,5)
* Doppelblind-Placebo-kontrollierter Zeitraum + Langzeit-Doppelblind-Periode von STELLAR
Erhöhtes Hämoglobin
Erhöhte Hgb-Werte wurden durch Dosisverschiebungen (10 %), Dosisreduzierungen (6 %) oder beides (5 %) behandelt. Verschiebungen des Hgb
von normalen zu überdurchschnittlichen Werten traten bei 87 (53 %) Patienten unter WINREVAIR und bei 23 (14 %)
Patienten, die Placebo erhielten.
Thrombozytopenie
Verminderungen der Thrombozytenzahl wurden durch Dosisverschiebungen (2 %), Dosisreduzierungen (2 %) oder beides (2 %) behandelt. Verschiebungen der
Thrombozytenzahl von normal bis unter normal trat bei 40 (25%) Patienten unter WINREVAIR und bei 26
(16%) Patienten, die Placebo erhielten.
Teleangiektasien
Bei Patienten, die WINREVAIR erhielten und bei denen eine Teleangiektasie auftrat, betrug die mediane Zeit bis zum Auftreten
47,1 Wochen.
Erhöhter Blutdruck
Bei Patienten, die WINREVAIR einnahmen, stieg der mittlere systolische/diastolische Blutdruck gegenüber dem Ausgangswert um
2,2/4,9 mmHg nach 24 Wochen. Bei Patienten


Abbruch der Behandlung
Die Häufigkeit von Behandlungsabbrüchen aufgrund von unerwünschten Wirkungen betrug 4 % in der WINREVAIR-Gruppe
und 7% in der Placebogruppe. Es traten keine spezifischen unerwünschten Wirkungen auf, die einen Behandlungsabbruch
mit einer Häufigkeit von mehr als 1 % und häufiger in der WINREVAIR-Gruppe.
Unkontrollierte Langzeit-Sicherheitsdaten
Das Sicherheitsprofil in der unkontrollierten Langzeitverlängerungsphase der PULSAR-Studie war im Allgemeinen ähnlich
dem in der STELLAR-Studie beobachteten. Die Patienten wurden mit WINREVAIR 0,3 mg/kg oder 0,7 mg/kg behandelt
(n=104) behandelt und hatten eine mittlere Expositionsdauer von 151 Wochen (maximal 218 Wochen).
8 ANWENDUNG BEI BESTIMMTEN POPULATIONEN
8.1 Schwangerschaft
Zusammenfassung der Risiken
Basierend auf den Ergebnissen tierexperimenteller Reproduktionsstudien kann WINREVAIR den Fötus schädigen, wenn es einer schwangeren Frau verabreicht wird.
Verabreichung an eine schwangere Frau. Es bestehen Risiken für die Mutter und den Fötus im Zusammenhang mit pulmonal-arteriellen



Bluthochdruck in der Schwangerschaft (siehe Klinische Erwägungen). Es gibt keine verfügbaren Daten zur Anwendung von WINREVAIR
bei schwangeren Frauen, die über ein arzneimittelassoziiertes Risiko für schwere Geburtsfehler, Fehlgeburten oder nachteilige mütterliche
oder fötalen Ergebnissen.
In tierexperimentellen Reproduktionsstudien führte die Verabreichung von WINREVAIR an trächtige Ratten und Kaninchen während der
Verabreichung von WINREVAIR an trächtige Ratten und Kaninchen während des Zeitraums der Organogenese zu nachteiligen Entwicklungsergebnissen, einschließlich embryofötaler
Wachstumsveränderungen und strukturelle Veränderungen bei Expositionen, die um das 4-fache und 0,6-fache (basierend auf der Fläche unter der Kurve [AUC])
über der maximal empfohlenen Humandosis (MRHD) (siehe Daten).
Schwangere Frauen sind auf das mögliche Risiko für den Fötus hinzuweisen [siehe Anwendung in bestimmten Bevölkerungsgruppen (8.3)].
Das Hintergrundrisiko für schwere Geburtsfehler und Fehlgeburten ist für die angegebene Population nicht bekannt. Alle
Schwangerschaften haben ein Hintergrundrisiko für Geburtsfehler, Fehlgeburten oder andere unerwünschte Ergebnisse. In der allgemeinen U.S. Bevölkerung
Bevölkerung der USA liegt das geschätzte Hintergrundrisiko für schwerwiegende Geburtsfehler und Fehlgeburten bei klinisch anerkannten
Schwangerschaften auf 2 bis 4 % bzw. 15 bis 20 %.
Melden Sie eine Exposition während der Schwangerschaft oder Stillzeit an die Meldestelle für unerwünschte Ereignisse von Merck Sharp & Dohme, LLC
unter der Nummer 1-877-888-4231.
Klinische Erwägungen
Krankheitsbedingtes mütterliches und/oder embryonales/fötales Risiko
Bei Patienten mit pulmonaler arterieller Hypertonie ist eine Schwangerschaft mit einer erhöhten Rate an mütterlicher
und fetalen Morbidität und Mortalität verbunden, einschließlich Spontanabort, intrauteriner


Krankheitsbedingte Risiken für Mutter und/oder Embryo/Fötus
Bei Patienten mit pulmonaler arterieller Hypertonie ist eine Schwangerschaft mit einer erhöhten mütterlichen
und fetalen Morbidität und Mortalität, einschließlich Spontanabort, intrauteriner Wachstumsrestriktion und
vorzeitige Wehen.
Daten
Tierische Daten
In Studien zur embryo-fetalen Entwicklungstoxizität wurde trächtigen Tieren subkutan
Sotatercept-csrk während des Zeitraums der Organogenese subkutan verabreicht. Sotatercept-csrk wurde Ratten an den Trächtigkeitstagen
Tagen 6 und 13 in Dosen von 5, 15 oder 50 mg/kg und Kaninchen an den Trächtigkeitstagen 7 und 14 in Dosen von 0,5,
1,5 oder 5 mg/kg. Zu den Wirkungen bei beiden Spezies gehörten Verringerungen der Anzahl lebender Föten und des fötalen Körpergewichts
Körpergewichte, Verzögerungen bei der Verknöcherung und eine Zunahme von Resorptionen und Postimplantationsverlusten. Bei Ratten und
Kaninchen wurden diese Wirkungen bei Expositionen (basierend auf der Fläche unter der Kurve [AUC]) von etwa
dem 4-fachen bzw. 0,6-fachen der empfohlenen maximalen Humandosis (MRHD) beobachtet. Nur bei Ratten wurden Skelett
Skelettveränderungen (erhöhte Anzahl überzähliger Rippen und Veränderungen in der Anzahl der Brust- oder Lendenwirbel)
Wirbel) traten bei einer Exposition auf, die dem 15-fachen der menschlichen Exposition bei der MRHD entsprach.
In einer pränatalen und postnatalen Entwicklungsstudie an Ratten wurde Sotatercept-csrk subkutan verabreicht
in Dosen von 1,5 und 5 mg/kg an den Trächtigkeitstagen 6 und 13 oder in Dosen von 1,5, 5 oder 10 mg/kg während der Laktation
an den Tagen 1, 8 und 15. Bei den Welpen der ersten Filialgeneration (F1) von d

8.2 Laktation
Zusammenfassung der Risiken
Es gibt keine Daten über das Vorhandensein von Sotatercept-csrk in der menschlichen Milch, die Auswirkungen auf den gestillten Säugling oder die
die Auswirkungen auf die Milchproduktion. Aufgrund des Potenzials für schwerwiegende unerwünschte Reaktionen beim gestillten Kind,
Patienten darauf hinweisen, dass das Stillen während der Behandlung mit WINREVAIR und für
4 Monate nach der letzten Dosis.
8.3 Weibliche und männliche Personen im fortpflanzungsfähigen Alter
WINREVAIR kann den Fötus schädigen, wenn es schwangeren Frauen verabreicht wird [siehe Anwendung in bestimmten Bevölkerungsgruppen
(8.1)].
Schwangerschaftstests
Bei Frauen im fortpflanzungsfähigen Alter wird vor Beginn der Behandlung mit WINREVAIR
Behandlung zu testen.


Empfängnisverhütung
Frauen
Weisen Sie weibliche Patienten im fortpflanzungsfähigen Alter darauf hin, während der Behandlung mit
WINREVAIR und mindestens 4 Monate nach der letzten Dosis, wenn die Behandlung abgesetzt wird [siehe Anwendung bei bestimmten
Bevölkerungsgruppen (8.1)].
Unfruchtbarkeit
Basierend auf tierexperimentellen Befunden kann Sotatercept-csrk die weibliche und männliche Fertilität beeinträchtigen [siehe Nichtklinische
Toxikologie (13.1)]. Bei männlichen Ratten waren die nachteiligen histologischen Veränderungen der Fortpflanzungsorgane
13 Wochen nicht reversibel waren, zeigte die funktionelle Fertilität eine Reversibilität.
8.4 Pädiatrische Anwendung
Die Sicherheit und Wirksamkeit von WINREVAIR wurde bei Patienten unter 18 Jahren nicht nachgewiesen.
Alter.
8.5 Geriatrische Anwendung
Insgesamt 81 Patienten ≥65 Jahre nahmen an klinischen Studien zur PAH teil, von denen 52 (16 %) mit
mit WINREVAIR behandelt. Es wurden keine Unterschiede in der Wirksamkeit von WINREVAIR zwischen den Untergruppen der <65-Jährigen und der ≥65-Jährigen beobachtet.
Mit Ausnahme von Blutungsereignissen (eine Gruppe von unerwünschten Ereignissen von klinischem Interesse), gab es
keine Unterschiede in der Sicherheit zwischen der <65-jährigen und der ≥65-jährigen Untergruppe. Blutungsereignisse traten
Blutungsereignisse traten häufiger in der älteren WINREVAIR-Untergruppe auf, wobei jedoch kein Ungleichgewicht zwischen den Altersuntergruppen für
spezifischen Blutungsereignissen.
Die klinischen Studien zu WINREVAIR umfassten keine ausreichende Anzahl von Patienten im Alter von 75 Jahren und älter, um festzustellen, ob sie anders als jüngere Patienten
um festzustellen, ob sie anders reagieren als jüngere Patienten.
10 ÜBERDOSIERUNG
Bei gesunden Freiwilligen führte WINREVAIR in einer Dosierung von 1 mg/kg zu folgenden Ergebnissen


10 ÜBERDOSIERUNG
Bei gesunden Freiwilligen führte WINREVAIR in einer Dosierung von 1 mg/kg zu einer Erhöhung des Hgb-Wertes in Verbindung mit
Bluthochdruck; beides verbesserte sich durch Phlebotomie. Im Falle einer Überdosierung ist engmaschig auf Erhöhungen des
Hgb und Blutdruck zu überwachen und ggf. unterstützende Maßnahmen zu ergreifen. WINREVAIR ist nicht dialysefähig.
11 BESCHREIBUNG
Sotatercept-csrk ist ein homodimeres rekombinantes Fusionsprotein, das aus der extrazellulären Domäne des
menschlichen Aktivinrezeptors vom Typ IIA (ActRIIA), verbunden mit der menschlichen IgG1-Fc-Domäne. Das Molekulargewicht basiert
basierend auf der Aminosäuresequenz von Sotatercept-csrk beträgt etwa 78 kDa als Homodimer.
Sotatercept-csrk zur Injektion ist ein steriler, konservierungsmittelfreier, weißer bis gebrochen weißer lyophilisierter Kuchen oder Pulver
in Einzeldosisfläschchen zur subkutanen Verabreichung nach Rekonstitution.
Jede 45-mg-Einzeldosisampulle enthält 45 mg Sotatercept-csrk und Zitronensäure-Monohydrat (0,40 mg),
Polysorbat 80 (0,18 mg), Natriumcitrat (1,84 mg) und Saccharose (72 mg) bei pH 5,8. Nach Rekonstitution mit
1 mL sterilem Wasser für Injektionszwecke ergibt sich eine Konzentration von 50 mg/mL Sotatercept-csrk und das nominale
Abgabevolumen beträgt 0,9 ml.
Jede 60-mg-Einzeldosis-Durchstechflasche enthält 60 mg Sotatercept-csrk und Zitronensäure-Monohydrat (0,53 mg),
Polysorbat 80 (0,24 mg), Natriumcitrat (2,45 mg) und Saccharose (96 mg) bei pH 5,8. Nach Rekonstitution mit
1,3 mL sterilem Wasser für Injektionszwecke ergibt sich eine Konzentration von 50 mg/mL Sotatercept-csrk und die
nominale Liefermenge


12.1 Wirkmechanismus
Sotatercept-csrk, ein rekombinantes Aktivinrezeptor-Typ-IIA-Fc (ActRIIA-Fc) Fusionsprotein, ist ein Aktivin
Signalinhibitor, der an Aktivin A und andere Liganden der TGF- β-Superfamilie bindet. Infolgedessen verbessert Sotatercept-Csrk
das Gleichgewicht zwischen den proproliferativen (ActRIIA/Smad2/3-vermittelten) und antiproliferativen
(BMPRII/Smad1/5/8-vermittelt), um die Gefäßproliferation zu modulieren. In Rattenmodellen von PAH wurde ein
Sotatercept-Csrk-Analogon die Entzündung und hemmte die Proliferation von Endothel- und glatten Muskelzellen
glatten Muskelzellen im erkrankten Gefäßsystem. Diese zellulären Veränderungen gingen einher mit dünneren Gefäßwänden, einer teilweisen
einer teilweisen Umkehrung des rechtsventrikulären Remodelings und einer verbesserten Hämodynamik verbunden.
12.2 Pharmakodynamik
PVR:
In der WINREVAIR-Gruppe wurde eine statistisch signifikant stärkere Abnahme der PVR gegenüber dem Ausgangswert beobachtet
im Vergleich zur Placebogruppe in der Phase-3-Studie STELLAR. Der mediane Behandlungsunterschied in der PVR
zwischen Sotatercept-csrk und Placebo betrug -235 dynes*sec/cm5
(95% CI: -288, -181; p<0,001).
Die Sotatercept-csrk-Steady-State-Exposition bei einer Dosis von 0,7 mg/kg war mit einer nahezu maximalen Reduktion der
PVR verbunden, basierend auf der Expositions-Wirkungs-Analyse.
NT-proBNP:
Ein statistisch signifikant größerer Rückgang des NT-proBNP gegenüber dem Ausgangswert wurde in der WINREVAIR
Gruppe im Vergleich zur Placebogruppe in der Phase-3-Studie STELLAR beobachtet.


In der WINREVAIR-Gruppe wurde im Vergleich zur Placebo-Gruppe in der Phase 3 der STELLAR-Studie eine statistisch signifikant stärkere Abnahme der PVR gegenüber dem Ausgangswert beobachtet.
im Vergleich zur Placebogruppe in der Phase-3-Studie STELLAR. Der mediane Behandlungsunterschied in der PVR
zwischen Sotatercept-csrk und Placebo betrug -235 dynes*sec/cm5
(95% CI: -288, -181; p<0,001).
Die Sotatercept-csrk-Steady-State-Exposition bei einer Dosis von 0,7 mg/kg war mit einer nahezu maximalen Reduktion der
PVR verbunden, basierend auf der Expositions-Wirkungs-Analyse.
NT-proBNP:
Ein statistisch signifikant größerer Rückgang des NT-proBNP gegenüber dem Ausgangswert wurde in der WINREVAIR
Gruppe im Vergleich zur Placebogruppe in der Phase-3-Studie STELLAR beobachtet. Der mediane Behandlungsunterschied in
NT-proBNP zwischen Sotatercept-csrk und Placebo betrug -442 pg/ml (95% CI: -574, -310; p<0,001).
12.3 Pharmakokinetik
Nach subkutaner Verabreichung von 0,7 mg/kg WINREVAIR alle drei Wochen an PAH-Patienten war der
geometrische Mittelwert (%CV) der Fläche unter der Zeitkonzentrationskurve (AUC) im Steady-State 172 mcg×d/mL
(34,2 %), und die Spitzenkonzentration (Cmax) beträgt 9,7 mcg/ml (30 %). Sotatercept-csrk AUC und Cmax stiegen
proportional zur Dosis. Das Steady-State wird nach etwa 15 Wochen nach Beginn der Mehrfachgabe erreicht.
Mehrfachdosierung erreicht. Das Akkumulationsverhältnis von Sotatercept-csrk AUC beträgt etwa 2,2.
Absorption
Nach subkutaner Verabreichung liegt die absolute Bioverfügbarkeit von Sotatercept-csrk bei etwa
66%. Die mediane Zeit bis zum Erreichen der maximalen Wirkstoffkonzentration (Tmax) von Sotatercept-csrk beträgt ca. 7 Tage (Bereich
von 2 bis 8 Tagen) und


Körpergewicht
Die Clearance (CL) und das zentrale Verteilungsvolumen (Vc) steigen mit zunehmendem Körpergewicht. Dieser Effekt
ist klinisch nicht signifikant, wenn Sotatercept-csrk wie empfohlen in einer gewichtsabhängigen Dosierung verabreicht
empfohlen wird.
12.6 Immunogenität
Die beobachtete Inzidenz von Anti-Arzneimittel-Antikörpern hängt stark von der Sensitivität und Spezifität des
Assays ab. Unterschiede in den Testmethoden schließen einen aussagekräftigen Vergleich des Auftretens von Anti-Arzneimittel-Antikörpern in der unten beschriebenen Studie
Inzidenz von Anti-Arzneimittel-Antikörpern in der unten beschriebenen Studie mit der Inzidenz von Anti-Arzneimittel-Antikörpern in anderen Studien, einschließlich
Studien zu WINREVAIR oder zu anderen Sotatercept-csrk-Produkten.
Während des 24-wöchigen Behandlungszeitraums in STELLAR entwickelten 27 % (44/163) der mit Sotatercept-csrk behandelten Patienten
Anti-Sotatercept-csrk-Antikörper (ADA) entwickelt. Von den 44 ADA-positiven Patienten wiesen 12 (27 %)
positiv auf neutralisierende Antikörper gegen Sotatercept-csrk getestet.
Es wurden keine klinischen Auswirkungen der Anti-Sotatercept-csrk-Antikörper auf die Pharmakokinetik festgestellt,
Pharmakokinetik, Pharmakodynamik, Sicherheit oder Wirksamkeit von Sotatercept-csrk über die Behandlungsdauer von 24 Wochen bei
der empfohlenen Dosierung.
13 NICHTKLINISCHE TOXIKOLOGIE
13.1 Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit
Mit Sotatercept-csrk wurden keine Studien zur Karzinogenität oder Mutagenität durchgeführt.
In einer Studie zur Fertilität und frühen Embryonalentwicklung bei weiblichen Ratten wurde Sotatercept-csrk einmal wöchentlich als SC
einmal wöchentlich in Dosen von 5, 15 und 50 mg/kg verabreicht, beginnend 2 Wochen vor der Paarung und bis zum Trächtigkeitstag
Tag

13 NICHTKLINISCHE TOXIKOLOGIE
13.1 Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit
Mit Sotatercept-csrk wurden keine Studien zur Karzinogenität oder Mutagenität durchgeführt.
In einer Studie zur Fertilität und frühen Embryonalentwicklung bei weiblichen Ratten wurde Sotatercept-csrk einmal wöchentlich als SC
einmal wöchentlich in Dosen von 5, 15 und 50 mg/kg verabreicht, beginnend 2 Wochen vor der Paarung und bis zum 7.
Tag 7. Bei Dosen ≥15 mg/kg (≥9-fache der MRHD, basierend auf der geschätzten AUC) waren die Trächtigkeitsraten
und es kam zu einem Anstieg der Präimplantations- und Postimplantationsverluste sowie zu einer Verringerung der Größe der lebenden Würfe.
Eine verlängerte Dauer des Östruszyklus trat nur bei 50 mg/kg auf (21-fache MRHD, basierend auf der geschätzten AUC).
In einer Fertilitätsstudie an männlichen Ratten wurde Sotatercept-csrk einmal wöchentlich als SC in Dosen von 0,3, 3 und
30 mg/kg über 13 Wochen verabreicht (beginnend 10 Wochen vor der Paarung). Eine Untergruppe von Tieren wurde nach einer 13-
Wochen Erholungszeit untersucht. Bei einer Dosis von ≥0,3 mg/kg (das 0,5-fache der MRHD, basierend auf der geschätzten AUC) traten nicht reversible histologische Veränderungen in den Ausführungsgängen, Hoden und Nebenhoden auf. Reversible Verminderungen der
funktionellen Fruchtbarkeitsendpunkten traten bei 30 mg/kg auf (20-fache MRHD, basierend auf der geschätzten AUC).
14 KLINISCHE STUDIEN
14.1 Pulmonale arterielle Hypertonie
Die Wirksamkeit von WINREVAIR wurde bei erwachsenen Patienten mit PAH in der STELLAR-Studie
(NCT04576988) UNTERSUCHT. STELLAR war eine globale, doppelblinde, placebokontrollierte, multizentrische Parallelgruppenstudie
klinische Studie, an der 323 Patienten mit PAH (WHO-Gruppe 1 FC II


Die Veränderung der 6 MWD in Woche 24 bei Probanden, die starben, wurde mit -2000 Metern angesetzt, um den
den schlechtesten Rang zu erhalten. Die Veränderung der 6 MWD in Woche 24 gegenüber dem Ausgangswert bei Probanden, bei denen die Daten aufgrund eines
nicht tödlichen klinischen Verschlechterung fehlten, wurde mit -1000 Metern angesetzt, um den nächstschlechteren Rang zu erhalten.
Die Behandlung mit WINREVAIR führte in Woche 24 bei 29 % der Patienten im Vergleich zu 14 % der Patienten zu einer Verbesserung gegenüber dem Ausgangswert um mindestens 1 WHO-FZ.
29 % der Patienten im Vergleich zu 14 % der mit Placebo behandelten Patienten (p<0,001).
Die Behandlung mit WINREVAIR führte zu einer 84%igen Verringerung des Auftretens von Todesfällen jeglicher Ursache oder
Verschlechterung der PAH-Situation im Vergleich zu Placebo (siehe Tabelle 4 und Abbildung 2). Diese Ergebnisse wurden
Diese Ergebnisse wurden bis zum letzten Patienten erfasst, der die Untersuchung in Woche 24 abschloss (Daten bis zum Cut-off; mediane Dauer der
Exposition 33,6 Wochen)